IF=63.1！一周之内，中山大学连发JAMA、BMJ 2篇顶刊文章

作者：郑老师讲统计发布时间：2024-10-23

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中山大学医学学科最近几年发展迅猛。在2024年医学界的排名中，中山大学已经上升到第三位。

尤其是肿瘤学学科，特别是鼻咽癌防治领域，2023年还产生了一位临床学科的院士--马骏院士。马院士在过去十年，曾连续发文NEJM,JAMA, Lancet。最近他们团队又发文了，这次是还是Lancet杂志。

上一周，BMJ已经刊登了中山大学教授的一篇文章

IF=93.6！中山大学发文顶刊BMJ杂志
2024年10月21日，中山大学眼科中心杨华胜教授及复旦大学附属眼耳鼻喉科医院钱江教授领衔，在医学顶刊《JAMA》（医学一区top，IF=63.1）发表了一篇双中心、随机、开放标签、非劣效性随机临床试验，题为：“Three vs 6 Cycles of Chemotherapy for High-Risk Retinoblastoma：A Randomized Clinical Trial”，旨在评价具有高危病理特征的单侧视网膜母细胞瘤，卡铂/依托泊苷/长春新碱（CEV）化疗3周期是否不劣于6周期。

研究结果表明，在高危病理特征的单侧视网膜母细胞瘤患者中，CEV化疗3个周期的5年无病生存率不劣于CEV化疗6个周期。

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视网膜母细胞瘤是影响婴儿最常见的眼内恶性肿瘤，全球每年估计有8000例新发病例。化疗的引入提高了生存率，特别是在具有高危病理特征的患者中，凸显了术后辅助化疗的重要性。

目前的标准做法通常包括6个周期的CEV化疗，这是一种来自其他肿瘤学领域的方案。然而，普遍的共识是，化疗应以最小的有效剂量提供，以确保其抗癌益处，同时减少不良反应。

因此，本临床试验旨在评估具有高危病理特征的单侧视网膜母细胞瘤，CEV化疗3周期是否不劣于6周期，填补这一项研究空白。

这项非劣效性试验于2013年8月至2024年3月从中国两家一流的眼科中心招募患者参加，纳入了187例因具有高危病理特征（大量脉络膜浸润、视神经板层后浸润或巩膜浸润）的单眼视网膜母细胞瘤接受眼球摘除的患者。

通过中山眼科中心临床研究中心的中央计算机系统管理随机化，使用计算机生成的随机数代码。患者通过区组为4的区组随机，按试验中心分层，1：1随机分配至接受3个周期CEV方案的3周期组（n = 94），或接受6个周期CEV方案的6周期组（n = 93）。

主要结局：5年无病生存期，非劣效界值为12%。无病生存期定义为从随机分组到第一次发生局部复发、区域复发、远处转移、对侧视网膜母细胞瘤、第二原发性癌症或任何原因死亡的时间。

次要结局：包括总生存期（由于任何原因从随机分配到死亡的时间）、安全性、化疗造成的经济负担和患者的生活质量。

经济成本，包括直接（化疗、手术、支持性护理、检查）和间接（住宿、交通、饮食、父母收入损失），都被转换成人民币。通过比较3周期组和6周期组的成本减少来确定经济负担。

187例患者末次随访（2024年3月21日）的中位随访时间（IQR）为79.0（65.5 ~ 102.5）个月。

研究表明，3周期组估计的主要结局5年无病生存期为90.4%，6周期组为89.2%（差值为1.2%；【95% CI，−7.5% - 9.8%】），从而满足 12% 的预定非劣效性边际（P = 0.003）。风险比为0.89 (95% CI, 0.36-2.20;P = 0.81)。

对于次要终点，3周期组和6周期组的5年总生存率无显著差异(91.5% vs 89.3%;HR, 0.78 [95% CI, 0.31 to 1.98];P = 0.61）

另外，与3周期组相比，6周期组的不良事件发生频率更高，生活质量评分下降幅度更大，费用增加。

本研究是针对具有高危病理特征的单侧视网膜母细胞瘤患者眼球摘除术后辅助化疗疗程的最大规模前瞻性研究。结果表明，CEV化疗3个周期与6个周期在预防转移和死亡方面的效果相同，且不良反应更少，成本更低。这表明3周期化疗可能成为具有高危病理特征的单侧视网膜母细胞瘤的新标准，有可能取代目前的6周期方法。

1.样本量计算：

该试验旨在证明3个周期的辅助CEV化疗与6个周期相比非劣效性。
假设CEV化疗6个周期的无病生存率为96%，组间无差异，研究计划5年患者入组期和5年随访。
根据专家共识、来自机构经验的数据和已发表的文献，生存率存在差异，在合并层板后视神经疾病并广泛侵犯脉络膜和巩膜的病例中，生存率为40%，在孤立脉络膜侵犯的病例中，生存率为100%，因此将12%的差异设置为非劣效性界值。

当退出率为8%时，主要分析所需的事件数为12，需要178例患者（每组89例）在5%的单侧I型错误率下达到80%的功率，这适用于随机研究很少的罕见疾病。

2.分析集：无论方案偏差如何，根据随机分组在主要分析人群中进行主要分析。

3.COX回归、KM曲线及log-rank检验

时间到事件的数据采用Kaplan-Meier曲线（由于患者随访缺失导致的事件发生时间数据缺失被视为删失数据。）
时间到事件的间隔采用log-rank检验（主要分析）进行比较。
采用Cox比例风险模型估算风险比（HRs）和95% CIs，其中治疗组为一个因素，并根据随机化因素进行分层，在适当的情况下进行初级和亚组分析。

4.假阳性控制

为了最小化假阳性结果的概率，我们修正了多次比较中的错误发现率。

5.主要结局的显著性评价采用单侧P值，其他统计检验采用双侧方法，以P <0.05为显著性。采用SAS version 9.4 （SAS Institute Inc）、SPSS for Windows version 21.0 （IBM Corp）和R version 4.1.0 （R Foundation for Statistical Computing）进行分析。

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