「随笔」从鲑鱼脑内的菌群聊起

大脑与外周的联系比之前任何时候想象的都更加紧密、复杂。

免疫学家Irene Salinas总是会在学术会议上遇到一些尴尬的情况，她自称是研究黏膜免疫的免疫学家，但使用的模式物种却是鱼类，这往往会让同行忍俊不禁——你怎么拿这个来做研究。然而正是对“鱼类免疫学”的热爱，使得她发现了一个非常有趣的现象：鲑鱼的大脑存在广泛分布的菌群。

Irene的团队将鲑鱼大脑的多个区域进行了16S核糖体RNA的测序，这是寻找细菌的常见方法，因为通常情况下只有原核生物才存在有这类RNA。他们发现鲑鱼大脑的各个区域都有菌群分布，而同时进行的细菌培养也证实了他们的观点——无论是肠道、血液还是大脑组织都能培养出细菌。然而他们并没有在脑脊液里发现细菌的痕迹，无论是核糖体RNA测序还是细菌培养，都一无所获，说明脑脊液是相对无菌的。

鲑鱼脑中的细菌从何而来？分析了细菌的多样性以及可能的来源后，Irene的团队认为，肠道和血液中的细菌都能进入鲑鱼的大脑，而大脑中还有相当一部分的菌群来源不明。进一步的研究发现，大脑中的这些菌群并非一成不变的，而是随着鲑鱼的生命周期一同改变。

我在读完这篇文献后第一时间就联系到了Irene Salinas，向她追问了两个问题，第一个问题便是细菌迁入大脑的解剖学路径是什么？

自血脑屏障被发现的百年以来，大脑是被重重保护起来的观点已是深入人心，妇孺皆知。在血脑屏障的保护下，血液中的物质要进入脑实质实属不易。Bundgaard在2008年就报道了几种辐鳍鱼和肉鳍鱼都存在类似血脑屏障的结构，虽然没有人系统地进行检验（像四足动物的发声演化那样），但学界普遍倾向于认为血脑屏障在脊椎动物中普遍存在。如果有血脑屏障这道天堑挡着，细菌又是如何进入大脑的呢？

传统观点认为，疾病状态下血脑屏障的通透性会增强，自然而然就为血液中细菌的入侵提供了条件，邵峰等人近期就报道了细菌脂多糖导致血脑屏障破坏的机制。然而鲑鱼大脑中的细菌明显是生理状态下就存在的，说明血液中的细菌能通过某种手段让血脑屏障通透性增强，把自己放进去。除了直接从血脑屏障进入，神经的作用也不可忽视。逐渐兴起的神经肿瘤学发现了肿瘤能挟持神经，然后进入大脑，这也可能是乳腺癌和前列腺癌侵袭大脑的机制之一。对于微生物而言，神经同样可以充当进入大脑的特殊道路。新型冠状病毒就能越过鼻腔中的粘膜和神经的交界，进而侵袭中枢神经系统。近期BioRxiv上更新的预印本报道了一条介导细菌进入大脑的机制，在出现神经退行性疾病的小鼠中，肠道的微生物有可能会经过迷走神经迁入大脑。

第二个问题在于，其他的硬骨鱼类，包括哺乳动物的大脑会存在菌群吗？

在2018，美国神经科学会主办的一场学术会议上，参会者同样有这个问题。神经解剖学家Rosalinda Roberts展示了来自她实验室的惊人发现，健康人的大脑存在菌群。这个发现纯粹出自于机缘巧合，他们讲人脑的切片放入电子显微镜下观察，然后便发现了细菌的痕迹。这些细菌在人脑不同区域的丰度各异，聚集在胶质细胞以及神经髓鞘附近。为了排除污染，他们还在小鼠上进行了一系列实验，同样也发现了菌群。这些发现似乎都指向了一种可能性，那便是健康的大脑也存在菌群。

但故事似乎没有继续下去了，Rosalinda Roberts并没有把她的结果以论文的形式出版，网上对于大脑微生物的讨论亦寥寥数几。考虑到这些研究并不能严格排除来自环境的污染，争论还会长期持续下去。污染的排除总是一个漫长的过程，路漫漫而修远。

在邮件中，Irene提到，她并不清楚其他物种的情况，但如果其他物种的大脑没有微生物，她会非常惊讶，毕竟她的团队发现鲑鱼的大脑里到处都是细菌。

Regarding other species we have no ldea, but I would be very surprised if they don't have it, we found them everywhere we looked in salmonids.

在鲑鱼大脑中的细菌有什么用呢，考虑到它的普遍性，以及随着生命周期改变的特点，可以猜到这些细菌对于维持大脑的稳态有着非常重要的作用。Irene在论文中还提到了这些细菌与神经退行性疾病有关系，这与近年来阿尔茨海默症出现的一种叫“感染论”的理论十分类似。进入大脑的病原体或可能在脑中制造病理板块沉积。

这些理论十分新颖，不禁令人遐想，如果人类大脑中存在菌群，它们到底发挥什么样的作用，在神经退行性疾病上会像胶质细胞一样是一把双刃剑吗（即有保护作用也有伤害作用）？而且它们的来源是哪里？在Irene的论文中，血液中的菌群是相当重要的来源，但健康人类血液是否存在细菌还有争议，近期发表的大样本人群研究倾向于不存在，所以一切都还是迷。