IF=93.6！中山大学发文顶刊BMJ杂志

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2024年10月15日，中山大学附属第一医院李延兵教授领衔，在医学顶刊《BMJ》（医学一区top，IF=93.6）发表了一篇多中心、开放、随机对照试验，题为：“Intense simplified strategy for newly diagnosed type 2 diabetes in patients with severe hyperglycaemia: multicentre, open label, randomised trial”，旨在评估“先强化，后简化”策略（即短期强化胰岛素治疗（SIIT），随后口服抗高血糖药物的方案）是否能改善新诊断2型糖尿病伴随严重高血糖患者的长期血糖结果。

研究结果表明，SIIT后继续口服抗高血糖药物治疗的“先强化，后简化”策略，特别是利格列汀+二甲双胍联合治疗，可持续改善新诊断2型糖尿病伴随严重高血糖患者的血糖控制和β细胞功能。

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据统计，全球糖尿病患者已超过5.37亿，其中有四分之一来自中国。目前由于单药治疗的疗效受限，部分患者的血糖控制疗效不佳。因此，不少学者开始探索联合治疗的新路径。 

该项研究在中国15家医院开展，最终纳入412名年龄20~70岁初诊2型糖尿病并有明显高血糖症（HbA1c ≥8.5%）的患者。入组后，以1：1：1：1的比例随机分配至4个后续治疗组。

包括：利格列汀组、二甲双胍组、利格列汀+二甲双胍联合治疗组、对照组（仅改变生活方式）

全部患者最初接受2-3周SIIT治疗后，按随机化分组在后续治疗组治疗48周。

主要结局：SIIT后第48周达到HbA1c<7.0%的参与者百分比。

次要结局：包括血糖控制、β细胞功能和胰岛素敏感性较基线的变化。

最终，39名参与者在SIIT后没有返回接受任何随访，因此被排除在进一步的疗效分析之外。其余373例患者中，321例完成了随访，四组之间的基线特征良好均衡。

48周后，研究团队对主要结局，以及各治疗组与对照组之间的差异进行了分析。研究结果显示，48周时，利格列汀+二甲双胍联合治疗组达到HbA1c <7.0%以及 <6.5%的患者比例最高，分别为80.4%和70%。

此外，使用卡方检验（χ² test）比较不同治疗组之间达到HbA1c<7.0%或<6.5%比例的差异，总体P=0.02和P=0.005。

经多重比较调整后，利格列汀加二甲双胍联合治疗组与对照组差异仍然有统计学意义（HbA1c<7.0%比例：P=0.003；HbA1c<6.5%比例：P=0.005；小于多重比较设定P<0.0167）。

另外，在将试验中心设为随机效应的Logistic分析显示，与对照组相比，在校正年龄、性别、体重指数和基线HbA1c后，利格列汀联合二甲双胍组（OR=2.78，95%CI:1.37 ~ 5.65；P = 0.005）更有可能在第48周达到HbA1c <7.0%，而利格列汀组和二甲双胍组的相对效应不显著。

进一步深入分析后，研究团队发现相较于对照组，三个治疗组的空腹血糖指数和β细胞功能均有不同程度的改善。其中，利格列汀+二甲双胍联合治疗组的疗效最佳。所有治疗均耐受良好。

综上所述，实施“先强化，后简化”策略显著改善了新诊断2型糖尿病伴随严重高血糖患者的血糖和了β细胞功能，其中利格列汀+二甲双胍的疗效最佳。研究团队建议，后续在治疗伴随高血糖症的早期糖尿病患者时，可考虑使用“先强化，后简化”的治疗策略。

1.样本量计算：为能在48周时，以80%的检验效能，检测利格列汀+二甲双胍联合治疗组实现HbA1c <7.0%的概率比对照组高20%（假设干预组75%的参与者和对照组55%的参与者能够达到该终点），α设为单侧2.5%，研究者计算出每组需要89名参与者。

考虑15%的失访率后，最终确定每组需103名参与者，总样本量为412名。

2.组间比较：对于不同治疗组间主要结局的差异，连续变量采用广义线性模型，分类变量则采用χ2检验或Fisher精确检验。

3.纵向数据分析：使用广义估计方程模型（GEE）评估结局变量随时间的纵向变化，采用独立模型标准下的准似然方法来优化模型的拟合优度。

4.研究者用log-rank检验比较Kaplan-Meier曲线，并使用logistic回归模型计算治疗组间主要终点的优势比。P值<0.05具有统计学显著性。

5.I类错误的控制：为解决多重比较中I类错误的风险，将显著性水平设定为P<0.0167（0.05/3）。

5.所有统计分析均使用SPSS 19.0版和GraphPad Prism 9.0版进行。

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