科学家与抗生素耐药性“赛跑”

参考消息网9月27日报道英国《自然》周刊网站近日刊发一篇文章，题为《科学界应对抗生素耐药性危机的五种方式》，作者是安伯·丹斯。文章摘编如下：

青霉素是约一个世纪前发现的，之后出现了大量源自土壤微生物、尤其是放线菌属细菌的抗生素。在一段时间里，这些药物曾帮助人类打赢了抗击细菌感染的战斗。

但是，随着人类新发现的抗生素越来越少，这口井很快开始枯竭。与此同时，细菌对现有药物变得具有抗药性。如今，大多数新抗生素只是某种已知抗生素的变种，而且在耐药性出现之前只能使用几年时间。美国东北大学微生物学家金·刘易斯说：“为了保持原有地位，我们必须奔跑起来。”

香港大学化学生物学家孙红哲说：“我们预计下一场大流行可能是抗生素耐药性危机。”事实上，一场全球危机已经在发生了。根据《柳叶刀》发布的一项调查，2019年全球大约127万例死亡病例可以归因于耐药性感染。根据英国政府2014年委任的一个专家小组估计，到2050年，此类感染每年可能导致多达1000万人死亡。

哈佛大学医学院微生物学家约翰·保尔森与同事推动了一项耗资1.04亿美元的项目，它拥有远大目标：更好地了解细菌规避药物作用的机制、研发新的抗生素候选药物，以及有效诊断感染和抗生素耐药性。这个名为“通过变革性解决方案战胜抗生素耐药性”（DARTS）的项目于2023年启动，是美国卫生高级研究计划局的大型计划之一。

保尔森、刘易斯、孙红哲等人试图让人类在这场抗微生物军备竞赛中夺回优势。一些科学家打算利用人工智能和其他策略加速新抗生素的研发，或加快有助于抗生素更好发挥作用的辅助分子的研发。其他科学家则希望从细菌一侧放慢耐药性的形成和扩散速度。

研究人员乐观地认为，多管齐下的做法可以帮助扭转这种趋势。本文将简要介绍科学家正在探索的五种策略。加拿大麦克马斯特大学微生物学家乔纳森·斯托克斯说：“我们也许正在进入一个新抗生素的发现快于耐药性形成的时代。”

天然产物

微生物中仍然存在大量科学家尚未加以利用的天然抗菌剂。例如，进行放线菌化合物实验的研究人员在过去会寻找广谱抗生素，因此可能遗漏了一些标靶范围较为狭窄的分子。刘易斯团队正在利用这个机会。

例如，莱姆病通常用广谱抗生素治疗，它们会损害健康的微生物群并促进耐药性形成。当刘易斯团队寻找可以专门杀死导致莱姆病的病原体伯氏疏螺旋体的放线菌属化合物时，他们重新发现了一种名为潮霉素A的药物。最初由美国礼来公司研究人员在1953年提到的这种药物，可以干扰细胞内制造蛋白质的核糖体。但这种药物不是很有效，因为大多数细菌不会对它产生反应。不过，伯氏疏螺旋体存在一种独特的表面蛋白质可以让潮霉素A进入。刘易斯说，这种药物目前正由美国飞行路线生物科学公司研发，早期实验正在进行中。

过去，微生物学家也一直寻求由容易在实验室中培养的少数细菌生成的抗生素。这意味着数目巨大的化合物很可能被忽略了。当刘易斯团队破天荒地发明了培育某些难以培养的微生物的方法时，他们发现了一种被命名为Teixobactin的抗生素。这种药物会附着在细菌细胞壁的前体上并阻止它们集合。

刘易斯与其他人在美国马萨诸塞州剑桥市联合创立了诺沃生物医药有限责任公司来研制Teixobactin。刘易斯说，Teixobactin正在动物身上进行最后的毒性测试，可能很快进入人体测试阶段。

作为他的下一个“戏法”，刘易斯将领导DARTS项目的药物发现部门，该部门将依靠保尔森和其他研究人员开发出的一种微流控芯片。该芯片含有数百万个容纳细菌的微型通道，它们全部位于一块大约2.5平方厘米的装置上。刘易斯说，通过把这块芯片与高倍自动显微镜相结合，研究人员可以对单个病原体微生物的生长和分裂过程进行观察，并把它们与可能生成削弱或杀死它们的抗生素的土壤细菌放在一起。

保尔森说，这项技术将大大缩短找出可以进一步研究的抗生素所需要的时间，“这种方法可以让我们把达到目标的时间缩短9/10”。

人工智能

一些科学家正在把抗微生物筛查的工作交给人工智能。美国宾夕法尼亚大学的生物工程师塞萨尔·德拉富恩特说：“我认为人工智能的确有助于加速整个过程。”

很多动物蛋白质具有抗菌活性，而这就是德拉富恩特希望加以利用的特点。他利用人工智能识别现代人类和部分已灭绝动物——包括猛犸象和巨型麋鹿——体内存在的肽。美国布罗德研究所的分子微生物学家罗比·巴塔查里亚推测，对已灭绝生物体内抗菌肽形成抵抗所需的时间，可能会比对现代生物体内抗菌肽形成抵抗的时间更长一些，因为抵抗远古肽的进化压力如今已不复存在。

但是麻省理工学院生物工程师吉姆·柯林斯担心，由于肽的体积较大，要把它们转变为便于使用的药物可能十分困难。作为替代，柯林斯和斯托克斯利用人工智能发现具有抗菌潜力的小分子。他们已取得了一些成功。

研究人员利用现实世界的抗生素和微生物实验数据训练他们的算法，以预测数千万种已知化学物质中的哪些物质可以杀死细菌。斯托克斯说，人工智能并非十全十美，但它足以把候选对象的范围缩小到数百种化合物，少到足够让科学家能在实验室内对它们进行测试。

这种方法让研究团队首先发现了起初被认为可以治疗糖尿病的化合物halicin。在实验室中，它成功治疗了感染鲍曼不动杆菌和艰难梭菌的小鼠，前一种细菌可以感染肺部、伤口、血液和尿路，后一种细菌则会导致结肠感染。研究人员还利用人工智能发现了一种专门对鲍曼不动杆菌起作用的化合物abaucin。

现在，该研究团队已转向可设计新的、潜在有用化合物的生成式人工智能。该团队已开始人工合成并测试其中的一些化合物。

组合疗法

另一个选择是鸡尾酒疗法，即同时用多种药物攻击细菌。这并非全新概念，该技术已经被用于抑制导致肺结核的细菌。但是欧洲分子生物学实验室的系统生物学家兼微生物学家纳索斯·蒂帕斯说，仍然存在找到新组合的大量可能性。他说，两种药物可以产生协同效应，使用两种药物甚至可能阻止形成对其中任一药物的耐药性。鸡尾酒疗法中还可以加入本身不能杀死细菌但却有助于提高抗生素疗效的分子。英国布鲁内尔大学微生物学家罗南·麦卡锡说，达到这个目的最有希望的方法之一是干扰细菌交流或聚集的能力。细菌聚集在一起会分泌使它们更加难以被杀死的生物膜，而尽管干扰这一过程可能不会直接杀死这些微生物，但这可以让抗生素、甚至免疫细胞到达这些细菌并消灭它们。

免疫辅助

研究人员也试图使耐药性在细菌中的扩散变慢。一个可能的办法是改善对感染的临床治疗，以便在总体上减少所需抗生素的种类。

英国爱丁堡大学免疫学家戴维·多克雷尔指出，免疫系统多数时候是在没有辅助的情况下应对病原体的。多克雷尔指出，疾病会在机体反应出现问题——如发生炎症——时出现。

这表明，如果医生能够“重新调整”免疫反应，他们就能恢复机体管控细菌的能力。这与用可以遏制炎症的激素类药物治疗新冠感染的概念相同。

利用英国医学研究委员会的资助，从2016年到2022年，多克雷尔领导了一个包括30个团体的联盟，研究把这种免疫增强手段作为减少抗生素使用的途径。例如，英国纽卡斯尔大学科学家此前曾发现，当人们在使用了呼吸机后患上肺炎时，他们的白细胞往往会降低吞噬细菌的能力。这些研究人员正在测试一种名为GM-CSF的天然免疫调节剂是否能提振这些萎靡的巨噬细胞。他们已经发现在某些个体身上存在这样的提振作用。

如果此类治疗可以导致抗生素使用的减少，那么它们也将降低细菌形成耐药性的压力。

有效诊断

快速、准确地诊断感染原因并选用对症的抗生素，也可以减少抗生素使用和减缓耐药性形成。

巴塔查里亚说：“实际上我们极少遇到完全无法治疗的细菌。”但是当患者病得十分严重而医生又等不及检查结果时，医生会开出广谱抗生素的处方或尝试使用多种药物，直到成功为止。不过，尝试不管用的药物也会加快耐药性的形成。

美国卫生高级研究计划局DARTS项目管理人保罗·希恩说，利用保尔森的“微流控芯片+显微镜”方法，DARTS项目团队致力于研究个体细菌所表现出的状态——例如是正常、出现问题还是正在分裂——以及它们将如何对治疗作出反应。希恩称，目标是在一小时内通过抽取血样实现诊断以及获得抗生素耐药性描述。保尔森团队认为他们可以在10分钟内做到这一点。

在科学家学会快速研制新抗生素之际，诊断技术和免疫调节剂有可能保护人类健康，从而使这场竞争重新向有利于医生和患者的方向倾斜。而另外一些方法——例如疫苗和基于噬菌体的治疗——也在发展当中。

美国得克萨斯大学奥斯汀校区的微生物学家德斯波伊娜·马夫里祖说：“我们现在需要不止一种方法。我们需要10种以上、100种以上的方法。”（编译/曹卫国）