喜讯！又一篇队列！上海交大张雪艳团队发表肺癌免疫治疗新突破

免疫检查点抑制剂（ICIs）与化疗联用已成为无驱动基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的标准治疗。可靠的生物标志物对于预测治疗结果至关重要。来自各种癌症的新兴证据表明，早期血清代谢物评估可以作为预测结果的生物标志物。

2024年8月18日，上海交通大学医学院附属胸科医院的张雪艳教授团队在肿瘤著名期刊Journal for ImmunoTherapy of Cancer杂志上在线发表了题为“Association of metabolomics with PD-1 inhibitor plus chemotherapy outcomes in patients with advanced non-small-cell lung cancer”的研究论文。本研究通过对250名非小细胞肺癌患者的血清样本进行代谢组学分析，发现了一种新的生物标志物——N-(3-吲哚乙酰基)-L-丙氨酸。这种代谢物与患者对PD-1抑制剂联合化疗的治疗反应密切相关，可以作为预测患者无进展生存期的独立因素。此外，该研究还分析了PD-L1表达和代谢物水平的联合效应，为临床决策提供了新的见解。

迈维代谢为本研究提供队列非靶向代谢组检测服务。

近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现显著改变了缺乏驱动基因突变的非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗方法。免疫治疗已成为从早期到晚期疾病的主要治疗方式，尤其是在联合化疗的情况下。然而，ICIs的疗效在患者中存在差异，只有约20%的患者表现出持续的积极反应。虽然PD-L1表达和血液中的肿瘤突变负荷（bTMB）被认为是潜在的预测生物标志物，但其预测价值仍不明确。由于肿瘤免疫的复杂性，用单一生物标志物预测疗效具有挑战性。代谢组学作为一门新兴学科，通过分析血液中的代谢物，展现出作为NSCLC预后生物标志物的潜力，特别是在接受ICI联合化疗的IIIB-IV期患者中。

本研究旨在通过代谢组学分析，发现新的生物标志物，以预测晚期NSCLC 患者对PD-1抑制剂联合化疗的疗效，从而为临床提供更精准的治疗指导。研究纳入了接受一线或二线PD-1 抑制剂联合化疗的晚期NSCLC患者，并在治疗前采集了所有患者的血清样本。采用非靶向代谢组技术，对血清样本进行全面检测，并通过PCA 和OPLS-DA等多变量统计分析，筛选出差异代谢物。随后，利用Cox回归模型对筛选出的差异代谢物进行验证，并结合相关文献，探讨其潜在的生物学意义。

1. 患者的基线特征

本研究共纳入250名参与者，其基线特征在表1中进行了总结。其中，200名患者（80%）接受了一线或二线联合治疗，另外50名患者（20%）接受了一线化疗。接受联合治疗的患者进一步分为发现集和验证集，发现集中有50名患者（20%），验证集中有150名患者（60%），三组患者的特征较为均衡。发现集的无进展生存期（PFS）为15.0个月，验证集为18.0个月，而单纯化疗组为7.0个月。发现集和验证集之间的PFS和总缓解率（ORR）差异无统计学意义（p>0.05），但化疗组的PFS更短，ORR更低（p<0.05）。

2. 探索潜在的生物标志物

基于前述分析，发现集患者的预后显著优于单纯化疗组。通过非靶向代谢组学分析，验证了实验的可靠性，并显示了两组之间的显著差异和强大的预测能力。研究最初筛选出1475种差异代谢物，经过进一步筛选，确定了57种特别值得关注的代谢物，如4-氨基苯甲酸和苯基丁氮酮，这些代谢物可能与免疫治疗的预后相关。随后，研究重点转向探索晚期NSCLC患者在接受ICIs联合化疗后的潜在预后生物标志物。基于无进展生存期，发现集被分为预后较好和较差两组，最终确定了11种具有显著差异的代谢物，其中Arg-Gln-Tyr-Lys表现最为显著。此外，研究还识别了两次比较中共同存在的57种差异代谢物，但这些代谢物能否作为生物标志物仍需进一步验证。

3. 发现集与验证集差异代谢物比较

为验证代谢物的预测和预后作用，研究对150个样本的验证集进行了分析。与发现集类似，验证集也根据无进展生存期（PFS）分为预后较好组（PFS≥12个月）和预后较差组（PFS<12个月）。主成分分析（PCA）和正交偏最小二乘法-判别分析（OPLS-DA）显示了明显的组间差异。筛选出150种差异代谢物，其中7-酮胆酸变化最为显著。

比较发现集、验证集和化疗组时，发现发现集和验证集中共有三种主要代谢物，这些代谢物在两组中均表现出显著差异。进一步分析显示，N-(3-Indolylacetyl)-L-alanine和methomyl的低水平与较长的PFS相关，而3,3'-Diamino-4,4'-dihydroxydiphenyl Sulfone在不同组中的预后作用相反。这些结果提示N-(3-Indolylacetyl)-L-alanine和methomyl可能是晚期NSCLC患者的潜在预后生物标志物。

4. 差异代谢物对临床结果的影响分析

为了评估代谢物N-(3-Indolylacetyl)-L-alanine和methomyl对患者总体结果的影响，研究者根据这些代谢物的中位相对含量将接受ICI联合化疗的患者分为低组和高组。两组患者的基本特征均衡。Kaplan-Meier生存曲线显示，低N-(3-Indolylacetyl)-L-alanine组的中位无进展生存期（PFS）为18.0个月，而高组为11.0个月；低methomyl组的中位PFS为18.0个月，高组为10.0个月。单因素分析表明，低N-(3-Indolylacetyl)-L-alanine和methomyl均与较长的PFS相关。PD-L1表达（TPS≥50%）也与较长的PFS相关。多因素Cox回归分析进一步确认了低N-(3-Indolylacetyl)-L-alanine与较长PFS的独立关联，而methomyl未显示显著的独立预测作用。在总体反应率（ORR）方面，低N-(3-Indolylacetyl)-L-alanine和methomyl组的ORR显著高于高组。综上所述，与非靶向代谢组学结果一致，低水平的N-(3-Indolylacetyl)-L-alanine和methomyl与晚期NSCLC患者接受PD-1抑制剂联合化疗后的较好临床结果相关，其中N-(3-Indolylacetyl)-L-alanine表现出更好的独立预测价值。

5. 根据N-(3-Indolylacetyl)-L-alanine含量进行的亚组分析

亚组分析显示，低N-(3-Indolylacetyl)-L-alanine水平的患者相比高N-(3-Indolylacetyl)-L-alanine水平的患者具有显著延长的无进展生存期（PFS）。这种差异在65岁及以上、男性、吸烟者、非鳞状细胞癌、TNM IV期、ECOG PS 0-1、接受一线治疗、转移器官数量为0-1、N分期2-3以及PD-L1表达比例（TPS）为50%及以上的亚组中尤为明显。进一步分析PD-L1表达与N-(3-Indolylacetyl)-L-alanine相对含量的结合情况发现，低N-(3-Indolylacetyl)-L-alanine与高PD-L1表达（TPS≥1%）的组合拥有最长的PFS，而高N-(3-Indolylacetyl)-L-alanine与低PD-L1表达（TPS<1%）的组合则拥有最短的PFS。

综上，本研究通过非靶向代谢组学鉴定并验证了在接受一线或二线PD-1抑制剂加化疗的晚期NSCLC患者中，N-(3-Indolylacetyl)-L-alanine和methomyl的上调与预后不良相关。此外，还观察到低水平的N-(3-Indolylacetyl)-L-alanine与延长的无进展生存期（PFS）之间存在相关性，且该指标可以作为独立预测因子。因此，N-(3-Indolylacetyl)-L-alanine在接受化免疗法的NSCLC患者的疗效预测中具有潜力，有望用于临床实践。

迈维代谢自创立以来，一直致力于代谢组数据库构建及检测方法开发。近10年来，先后发布了“广泛靶向代谢组”、“TM广靶代谢组”、“全谱代谢组”以及“LC+GC全能代谢组”等多款创新型代谢组学检测产品，能够覆盖氨基酸、有机酸、核苷酸以及脂质等不同性质的代谢物，满足您的不同检测需求。