Neuron最新综述：自噬、衰老与神经退行性病
自噬是细胞内部的一种清理机制，通过形成双层膜结构的自噬体来包裹和运输不需要的或损坏的细胞组分，如蛋白质聚集体和受损的细胞器，然后将其输送至溶酶体进行降解和回收。这一过程对于维持细胞健康和功能至关重要，尤其是在应对应激和老化过程中。然而，衰老以及许多与神经退行性疾病相关的蛋白质和突变会损害自噬。了解自噬如何在时间、细胞和遗传背景下与衰老、衰老和神经退行性疾病相互作用，对于未来在衰老和神经退行性疾病中应用调节自噬的治疗手段具有重要意义。
2024年10月8日，英国剑桥大学David C. Rubinsztein在Neuron杂志发表综述“Autophagy, aging, and age-related neurodegeneration”，该研究论述了自噬、衰老和与年龄相关的神经退行性疾病之间的关系。
1. 自噬途径概述
自噬过程中涉及的关键复合体包括ULK1复合体、PI3K复合体I和LC3结合系统。自噬体成熟并与溶酶体融合形成自噬溶酶体，之后底物被降解。自噬是细胞内一种重要的降解和回收过程，它涉及几个主要步骤：ULK1复合体在自噬启动阶段起关键作用。在这一阶段，ULK1复合体被激活，通常涉及mTOR信号通路的抑制。PI3K复合体I（包含VPS34激酶）在自噬体的形成中发挥作用，它催化磷脂酰肌醇3磷酸（PI3P）的生成。LC3蛋白通过脂质化修饰（LC3II形式）结合到自噬体膜上，这一过程对于自噬体的形成和扩张至关重要。自噬体可以捕获需要降解的底物，如蛋白质聚集体和受损的线粒体。自噬体成熟后与溶酶体融合，形成自噬溶酶体。自噬溶酶体内的底物被溶酶体中的酶降解，随后分解产物被释放回细胞质中，供细胞再利用。自噬对于维持细胞内环境稳定、清除受损细胞器和蛋白质聚集体、以及应对细胞应激等方面发挥着重要作用。自噬过程的失调与多种疾病的发生发展有关，包括神经退行性疾病、癌症和代谢性疾病。
2. 衰老在神经退行性疾病中作用
衰老是大多数神经退行性疾病的主要风险因素，衰老是一种由各种压力诱导的细胞状态的程序性改变，其中分裂的细胞停止分裂但不死亡。自噬受损可以由于p62依赖性选择性自噬受损，导致转录因子GATA4的积累，从而驱动衰老。在衰老和神经退行性疾病中，代谢稳态的失调发生。自噬缺陷的细胞表现出NAD+/NADH的耗竭，并在细胞死亡之前积累功能失调的线粒体。在衰老过程中，代谢功能障碍和自噬受损都有助于受损线粒体的积累以及线粒体DNA释放到细胞质中，可能是神经退行性变的重要驱动因素。通过增强抗氧化防御、改善线粒体功能、促进自噬或清除异常蛋白质聚集体，可能有助于减轻衰老对神经系统的负面影响。
3. 阿尔茨海默病对自噬的影响
阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆症类型，其特征是细胞外β淀粉样蛋白（Aβ）斑块的积累和细胞内由高磷酸化tau蛋白组成的神经纤维缠结（NFTs）。家族性阿尔茨海默病（fAD）由淀粉样前体蛋白（APP）或Presenilin 1和2（PSEN1和PSEN2）的突变引起，这些蛋白参与APP的切割。自噬溶酶体系统的功能障碍是AD和tau蛋白病的病理生理特征。Tau和Aβ是自噬的底物，它们的水平直接受到自噬的调节。虽然可溶性tau主要由泛素蛋白酶体系统（UPS）降解，但在AD中观察到的寡聚体和高磷酸化tau更倾向于通过自噬降解。自噬受损导致细胞内Aβ的积累，并可能影响其分泌。自噬可能在AD的病理学中发挥关键作用，自噬过程的激活可以促进Aβ的降解，并有助于减缓AD的病理进程。在正常情况下，自噬参与了Aβ的生成和降解，并使两者处于平衡状态，以保证神经元的功能正常。总之，AD病理改变引起的Aβ持续积累导致的异常自噬和自噬体溶酶体融合的减少构成了一个恶性循环，致使AD病情加重。
总结
该综述论述了自噬-溶酶体系统在神经退行性疾病中的关键作用，以及遗传突变如何影响这些疾病的发展。通过研究这些蛋白质的功能紊乱，可以更好地理解疾病的发病机制，并寻找潜在的治疗策略。例如，通过增强自噬功能或改善溶酶体的降解能力，可能有助于清除异常聚集的蛋白质，从而减缓或治疗这些神经退行性疾病。研究自噬的调控机制和开发有效的自噬调节策略，对于神经退行性疾病的治疗具有重要意义。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2024.09.015
参考文献
Palmer JE, Wilson N, Son SM, Obrocki P, Wrobel L, Rob M, Takla M, Korolchuk VI, Rubinsztein DC. Autophagy, aging, and age-related neurodegeneration. Neuron. 2024 Oct 8:S0896-6273(24)00663-9. doi: 10.1016/j.neuron.2024.09.015. Epub ahead of print. PMID: 39406236.
编译作者：六月（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）