2024诺贝尔奖颁布，我们能看到什么？

本文来源：盛合瑞类器官、类器官学社

导语

近日，2024年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖以及化学奖先后揭晓。从获奖人和他们的杰出贡献方面，小学社将与大家分享一些与类器官技术相关的“小九九”。

microRNA蕴藏基因调控之谜

01

美国马萨诸塞大学医学院的安博斯（Victor Ambros）和麻省总院的鲁弗肯（Gary Ruvkun）因为发现microRNA及其在转录后基因调控中的作用而被授予2024年的诺贝尔生理学或医学奖。

microRNA，作为一类长度约为20个碱基的小RNA分子，在基因调控中发挥着核心作用，其调节异常可能引发癌症、糖尿病及自身免疫性疾病等重大疾病。随着科研的进展，microRNA在肿瘤发展的多个关键环节中的关键作用逐渐被阐明，参与维持肿瘤细胞的十大特征。

近期，中山大学附属第三医院的陶玉团队在《Bioactive Materials》期刊（2024年8月27日在线发表，最新影响因子18.0）上报告了一项重要发现：框架核酸与microRNA-122的结合能有效推动肝细胞分化并促进功能性肝球体的形成，这为急性肝衰竭的治疗开辟了潜在的新途径[1]。其中，microRNA-122在肝脏发育和功能调控中扮演着关键角色，它通过调节靶基因的表达，有效促进脂肪来源的间充质干细胞（ADMSCs）向肝细胞分化，成为诱导肝细胞样细胞（FNA-miR-122-iHep）的关键因子。

在这项研究中，团队采用了类器官技术来构建Hep:HUE-liver类器官球体。他们通过优化FNA-miR-122诱导的肝细胞样细胞（FNA-miR-122-iHep）与内皮细胞（HUVECs）的共培养体系，成功合成了功能性肝类器官球体。这一技术不仅显著提升了肝细胞的存活率与功能性，促进了肝细胞的成熟与代谢活性，而且提供了一个更接近体内生理环境的培养条件，增强了实验结果的生物学相关性。更重要的是，类器官技术为急性肝衰竭的细胞治疗搭建了一个新平台，展示了其高效的治疗潜力，预示着未来临床应用的新思路与方法。

从 FNA-miR-122-iHep (Heps) 和内皮细胞 (HUE) 中选择和表征功能性肝球体。(A) 第 3 天单个肝球体的代表性明场图像。Heps 与 HUE 的细胞比例分别为 1:0、1:1、4:1 和 9:1（比例尺：100 μm）。(B) 培养 3 天后通过活/死染色评估细胞活力，绿色和红色荧光分别表示活细胞和死细胞（比例尺：100 μm）。(C-D) 通过 qRT-PCR 分析确定肝球体中肝细胞特异性标志物 (ALB 和 HNF4A) 的 mRNA 表达水平（n = 3）。 （E）在不同Heps与HUE细胞比例（1:0、1:1、4:1、9:1）下检测肝球体细胞培养基中的尿素。

AI for Science

02

2024年诺贝尔物理学奖授予美国科学家约翰·霍普菲尔德（John J.Hopfield）和英裔加拿大科学家杰弗里·辛顿（Geoffrey E.Hinton），以表彰他们通过人工神经网络实现机器学习而作出的基础性发现和发明。

2024年诺贝尔物理学奖的揭晓震惊了全球。更有网友辣评：“AI”教父拿奖，物理学不存在了？

实则不然，人工智能中的神经网络是一种模仿人类大脑学习和处理信息方式的系统，能够实现深度学习，即从经验中学习。尽管早在上世纪80年代，关于人工智能神经网络的想法就已提出，但当时这一领域的研究曾一度遇冷，坚持研究的人寥寥无几。然而，辛顿却坚持不懈，推动了当前机器学习领域的迅猛发展。

与此同时，在人工智能计算硬件领域，也有人在不断探索新的解决方案。去年年底，印第安纳大学布卢明顿分校郭峰团队在Nature Electronics（IF：33.7）杂志上发表了题目为“Brain organoid reservoir computing for artificial intelligence”的研究论文，报道了一种传统硅基计算硬件和脑类器官组成的混合计算系统，该系统可以执行语音识别和非线性方程预测等任务[2]。

在这项研究中，作者团队将脑类器官整合到“储存池计算”的人工智能计算框架中，硅基多电极阵列负责输入电刺激并读取神经电信号。脑类器官利用其短期记忆和非线性特性，将输入电刺激投射到高维的神经活动特征空间。随后，输出层解码这些高维神经活动特征，并根据原始输入数据进行预测或分类。此外，脑类器官还具备神经突触可塑性，可以通过针对性的输入电刺激改变功能连接，实现无监督学习。

Brainoware 采用无监督学习的方式进行人工智能计算

这项工作不仅展示了混合类脑计算系统的潜力，还为克服当前人工智能计算硬件面临的挑战提供了新的思路。因此，尽管有网友对诺贝尔物理学奖获奖者的领域与人工智能的关联表示质疑，但不可否认的是，人工智能及其相关领域的研究正在不断深入，并持续推动着科技的进步。

David Baker：

从头设计蛋白的“上帝之手”

03

美国科学家大卫·贝克（David Baker）获得了化学奖的一半奖金，以表彰他在蛋白质结构设计领域所做的开创性贡献，另一半则共同授予英国科学家德米斯·哈萨比斯（Demis Hassabis）和美国科学家约翰 ·江珀（John Jumper），以表彰他俩在蛋白质结构预测方面所做的贡献。

蛋白质的三维结构决定其功能，是生物医学研究的热点。预测氨基酸序列折叠有助于设计新型蛋白质，推动了蛋白质分子设计学科的发展。该过程依赖于结构测定和模型建立，可改造天然蛋白质、拼接结构域或从头设计全新蛋白质。其中，从头设计全新蛋白质，要求具有特定空间结构和预期功能，是难以实现的世界性难题。但David Baker团队正逐渐突破这一壁垒，为生物医学领域带来新希望。

类器官作为与体内的来源组织或器官高度相似的一种模型，早已被David Baker视为科研利器，应用于各项研究成果中[3-5]。

Nat Commun. IF: 14.7/Q1

2024 Aug 16;15(1):7064.

doi: 10.1038/s41467-024-50919-4

细胞因子释放综合征（CRS），又称细胞因子风暴，是一种急性全身性炎症反应，对全球健康构成重大威胁。其中，白细胞介素-6（IL-6）和白细胞介素-1（IL-1）是CRS中的关键促炎细胞因子，因此也是重要的治疗靶点。目前使用的拮抗剂，如托珠单抗和安纳金，针对IL-6R/IL-1R，但由于半衰期长和全身抗炎作用，其应用受到限制，不太适合急性或局部治疗。本研究从头设计了小蛋白拮抗剂，可阻止IL-1和IL-6与其受体结合而激活信号传导。这些设计的蛋白与IL-6R、GP130（IL-6共受体）和IL-1R1受体亚单位的结合亲和力在皮摩尔至低纳摩尔范围内。X射线晶体学研究显示，这些拮抗剂的结构与其计算设计模型高度匹配。在人心肌类器官疾病模型中，IL-1R拮抗剂对IL-1β诱导的炎症和心脏损伤表现出保护作用。这些微型结合蛋白有望通过皮下注射或鼻内/吸入途径给药，以减轻急性细胞因子风暴的影响。

点击阅读：《Nature》子刊：利用心脏类器官评估IL-1与IL-6受体拮抗剂在急性炎症治疗中的潜力

Cell Stem Cell. IF: 19.8/Q1

2020 Nov 5;27(5):840-851.e6.

doi: 10.1016/j.stem.2020.07.020

通过设计并工程化制造出水溶性、Frizzled（Fzd）亚型特异性的“下一代替代物”（NGS）Wnt蛋白，这些蛋白能够使Fzd和Lrp6形成异二聚体，从而克服了Wnt脂质化和Wnt-Frizzled交叉反应对Wnt在再生医学转化应用的阻碍。这些NGS Wnt蛋白支持包括肾脏、结肠、肝细胞、卵巢和乳腺在内的多种类器官的长期扩增，且在类器官扩增和单细胞类器官外生方面优于Wnt3a条件培养基。体内给予Fzd亚型特异性的NGS Wnt显示，激动Fzd5和/或Fzd8受体可促进成年肠道隐窝增殖，而广泛的Fzd受体则可诱导肝脏分区。因此，NGS Wnt为类器官扩增提供了统一的方案，并成为剖析Fzd亚型在干细胞生物学中功能的实验室“工具箱”。

Nature. IF: 50.5/Q1

2017 May 11;545(7653):234-237.

doi: 10.1038/nature22306

Wnt蛋白通过Wnt受体frizzled（FZD）及共受体LRP5和LRP6诱导β-catenin依赖性信号传导，调节细胞增殖、分化、干细胞自我更新以及细胞命运决定，从而影响多种组织的生长和修复。19种哺乳动物Wnt蛋白与10种FZD受体存在交叉反应，这使得特定FZD与Wnt亚型相互作用的生物学功能难以明确。此外，Wnt蛋白在翻译后会发生棕榈酰化修饰，这对于其分泌、功能及与FZD受体的相互作用至关重要。酰化后的Wnt蛋白具有高度疏水性，需使用洗涤剂进行纯化，这给重组Wnt蛋白的制备和应用带来了重大障碍。这种疏水性阻碍了Wnt信号激活的分子机制、FZD亚型的功能重要性以及Wnt蛋白作为治疗药物的使用的确定。本研究开发了水溶性FZD-LRP5/LRP6异二聚体作为Wnt激动剂替代物，具有针对FZD5/FZD8的特异性及广泛针对FZD的反应性结合域。这些Wnt激动剂类似WNT3A，能以FZD选择性的方式引发特征性的β-catenin信号反应，增强小鼠和人原代间充质干细胞的成骨谱系分化，并支持多种人原代类器官培养物的生长。此外，这些替代物可在小鼠肝脏中系统性表达并表现出Wnt活性，调节肝脏代谢区带并促进肝细胞增殖，导致肝肿大。这些替代物表明，诱导受体异二聚化的双特异性配体可以激活经典Wnt信号传导。此外，这些易于生产、非脂质化的Wnt激动剂替代物有助于Wnt信号传导的功能研究，并推动了Wnt激动剂在再生医学转化应用中的探索。

END  ING

透过今年的诺奖，小学社也相信类器官技术的发展未来可期，征途漫长。

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参考信息：

[1]Wei H, Xue T, Li F, et al. Framework nucleic Acid-MicroRNA mediated hepatic differentiation and functional hepatic spheroid development for treating acute liver failure. Bioact Mater. 2024;41:611-626. Published 2024 Aug 27. doi:10.1016/j.bioactmat.2024.08.022

[2] Cai, H., Ao, Z., Tian, C. et al. Brain organoid reservoir computing for artificial intelligence. Nat Electron 6, 1032–1039 (2023). https://doi.org/10.1038/s41928-023-01069-w

[3] Huang, B., Coventry, B., Borowska, M.T. et al. De novo design of miniprotein antagonists of cytokine storm inducers. Nat Commun 15, 7064 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-50919-4

[4] Miao, Yi et al. “Next-Generation Surrogate Wnts Support Organoid Growth and Deconvolute Frizzled Pleiotropy In Vivo.” Cell stem cell vol. 27,5 (2020): 840-851.e6. doi:10.1016/j.stem.2020.07.020

[5] Janda, C., Dang, L., You, C. et al. Surrogate Wnt agonists that phenocopy canonical Wnt and β-catenin signalling. Nature 545, 234–237 (2017). https://doi.org/10.1038/nature22306

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本文来源：盛合瑞类器官、类器官学社