16+8不行，饿够20小时才能获益？ 一天只吃一顿血糖最稳定！
热量限制作为抗衰干预领域的扛把子，几乎已经没有太多人质疑其效果，但其发挥效果的机制却仍有争论。
比如，人们认为热量限制（CR）可以改善胰岛素敏感性，稳定血糖，但是在人类的研究中却发现，部分人在CR后血糖反而居高不下[1]；又比如，大多数人认为CR通过抑制mTOR来改善健康，但又有研究表示，CR与mTOR的关系不大[2–4]。
这些看似彼此矛盾的研究结果，使得很多抗衰爱好者在进行CR前举棋不定。这不，专注CR研究多年的Dudley Lamming教授团队就提出，CR的效果与检测时空腹的持续时间大有关系[5]，这可能就是帮助我们将那些看似矛盾的研究结果统一起来的关键。
热量限制对于哺乳动物而言，一个广为人知的益处就是改善胰岛素抵抗。高血糖对于健康寿命的威胁想必已经不需要派派多言，而胰岛素作为人体内唯一能够降低血糖的激素，若是不起作用了，那么可能离高血糖也就不远了。
我们可以用一个简单粗暴的说法来理解胰岛素抵抗：对于正常人而言，1单位胰岛素可以带10单位葡萄糖进入细胞（胰岛素敏感）；但如果你1单位胰岛素只能带三五个单位的葡萄糖进入细胞，就意味着胰岛素抵抗（胰岛素不敏感）。
这时候，身体通常需要分泌更多单位的胰岛素，才能发挥出原本1单位胰岛素的效果。而这样一来胰岛素抵抗又容易进一步加剧，形成恶性循环，最终导致大量葡萄糖无法进入细胞而滞留在血液中，这便是高血糖。
而这时候，科学家告诉你：热量限制（CR）可以改善胰岛素抵抗！受到高血糖困扰，或者有高血糖风险的人们喜不自胜，心想自己的胰岛素敏感性终于有救啦！只要少吃饭就能改善，这不“有手就行”？
但事情并没有那么简单，学者发现，相比于自由进食（AL）的小鼠，CR小鼠的胰岛素敏感性只有在禁食20小时后才显著提高，而在此之前，CR鼠的血糖水平几乎不受胰岛素影响，甚至禁食4小时左右时反而呈现出令人生畏的胰岛素抵抗：
图注：在这部分研究中，9周大的小鼠开始进入实验喂养阶段，并被分为两个大组，分别是自由进食（AL）和热量限制（CR）组，CR组小鼠每日的热量摄入只有AL组的70%，且进食的窗口期只有每天早上的两个小时内。实验喂养阶段持续了8周。8周后进入实验测试阶段，在测试阶段中，两组小鼠的进食窗口期都只有早上3小时之内，之后24小时都无法进食；这两组小鼠又进一步分别被分为6个小组（每组8只左右），分别为距离上一次进食4小时、8小时、12小时、16小时、20小时和24小时，或者说将它们饿了4、6、12……小时；这总共12个小组分别在这6个时间点被注射胰岛素后，被持续观察了90分钟（图中的横坐标）的血糖水平的相对变化（图中的纵坐标）
放到人类身上可以这么理解：如果你是正常一日三餐的饮食模式，那么当你突然有一天开始啥也不吃，那么24小时内你的胰岛素敏感性都没啥变化。
但如果你是持续了一段时间的CR践行者，体质可能已经发生变化，当你有一天唯一一次进餐后，12小时以内，你甚至会产生一定的胰岛素抵抗，而只有在你饿了20小时之后，你的胰岛素敏感性才会显著优于普通人。
长久以来，胰岛素抵抗的改善是人们默认的热量限制（CR）带来的益处之一，但现在发现，这种改善或许仅限于一天中的某些时段，而在其他时段中反而还胰岛素抵抗了……
考虑到胰岛素的敏感性会受到mTOR信号通路的抑制，那有没有可能是因为mTOR被激活导致了胰岛素敏感性降低？
学者在自由饮食（AL）和CR两组小鼠进餐并开始禁食后的6个时间点（4、8、、12、16、20、24h）分别检测了肝脏mTOR的活性发现，在禁食后的4小时这一时间点，CR小鼠的mTOR活性确实显著高于AL小鼠。
我滴龟龟……这不对吧，mTOR作为鼎鼎有名的长寿途径，咱都知道抑制mTOR能够有效延寿，而CR正是抑制mTOR的重要手段，怎么到你这里反倒激活mTOR起来了？
其实最开始在酵母中，科学家们确实发现，TOR基因是饮食限制(CR)达成延寿的主要机制，比如当酵母缺失TOR基因时，再怎么CR也不会延寿了。但是在更高等的生物中，情况就发生了变化。
比如在某些小鼠模型中，即便mTOR水平本就持续被抑制了，也仍旧可以通过热量限制（CR）来进一步延寿[6]，说明从小鼠开始，CR便不再完全依赖mTOR途径来达到延寿效果。更多的研究同样表明，CR的延寿机制有很多独立于mTOR来发挥作用[2–4]。
另一方面，mTOR水平的提升，也仅发生在禁食后4小时以内，其他时间点则与AL小鼠无异，因此在这项研究中，CR并未拔高mTOR的基础表达水平，而是改变了mTOR水平在禁食后短时间内的动态变化模式。
在进一步的研究中，学者发现，mTOR在CR影响下的变化，仍旧比预期的更为复杂。比如，当他们人为敲除雄鼠的Tsc1基因（mTOR的抑制因子，敲除后相当于mTOR被强行维持在高水平）后，发现无用论是否CR，胰岛素敏感性都不变。
而不敲除Tsc1基因（允许mTOR水平发生变化），同时又施行热量限制（CR）的话，胰岛素敏感性才会提高（注射胰岛素后血糖下降程度），说明改善胰岛素抵抗必须要同时满足“CR”+“mTOR水平允许改变”这两个条件：
然而令人头大的是，以上结论仅在雄鼠身上成立，在雌鼠中，只有CR本身会改善胰岛素抵抗，mTOR的活性并无影响……
看到这里，读者们可能会产生疑虑，难道这项研究是要推翻CR？非也，这项研究探讨的只是CR发挥作用的细节问题，而“CR能发挥作用”本身，还是一以贯之的。
比如相比于自由进食小鼠，热量限制小鼠的体重、脂肪量都显著降低，且相比于脂肪的持续减少，瘦体重（以肌肉为主）则得到了很好的保持：
而且在对肌肉组织的检测中发现，热量限制（CR）小鼠mTOR活性整体上都要高于自由饮食小鼠，这或许一定程度上解释了为啥CR小鼠的肌肉维持得不错（肌肉中的mTOR促进肌细胞的生成）。
另一方面，自由饮食组（AL）和热量限制组（CR）在禁食后分6个时间点分别再次进食，通过饭前饭后的血糖检测发现，AL组摄入热量后的血糖水平快速蹿升50-100%。
反观CR组，进食前后的血糖即便不能说毫无变化，也足以称得上是稳如老狗了：
这说明即便CR鼠的胰岛素敏感性会随着禁食的持续时长反复横跳，也并不影响CR无比优越的控糖能力，也就是说，改善胰岛素抵抗、mTOR水平变化远不足以概括或解释CR带来的影响（所以别看到胰岛素抵抗需要饿20小时才能得到改善，就急忙否定CR的好处哦）。
令派派感到可惜的是，检测组织中mTOR活性的实验需要将鼠鼠们“献祭”后才能进行，因此无法评估这次试验的延寿效果……
但总的来说，这项研究进一步揭示了热量限制（CR）后小鼠代谢模式的变化细节。在以前，我们或许想当然的以为，实施CR后，我们整体的胰岛素敏感性、mTOR水平会得到持续且稳定的改善。
但实际上，施行CR后，胰岛素敏感性和mTOR水平的变化，可能更加取决于每天饿肚子的时长，而若从更大的时间尺度去观察，会发现施行CR后代谢的变化模式可能会呈现出鬼畜的模样：
最后，论文作者表示：这项研究更大的意义在于，今后对于热量限制(CR)的研究，需要研究者们准确记录进食与禁食的持续时间。
因为正如开头所说，CR在代谢层面的效果会随着挨饿的时间呈现出迥异的结果，你禁食16小时测发现“嘿！胰岛素抵抗改善了！”，禁食4小时测则发现“天啊！胰岛素抵抗恶化了！”，这也就不难理解为何一些CR研究的结论彼此矛盾了。
本篇研究其实并不是推翻了热量限制长期以来的结论，而是在此基础上进一步细化了许多以前不为人知的细节，况且，小鼠的情况显然也不能套用到人类身上，人类在CR之后会发生的变化，只会更加复杂。
只不过通过这一实验，Dudley Lamming教授也不得不感慨：人类已经研究CR上百年了，但我们仍不了解它。
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