12.5分单基因纯生信文章！发文新赛道华西医院魏鑫团队闯进来了！
这是由四川大学华西医院魏鑫教授团队在2024年9月发表在International Journal of Surgery上的一篇文章，影响因子12.5。主要通过多组学数据库对蓖麻锌指1 (CASZ1) 进行单基因分析，以探讨该基因的表观遗传修饰与透明细胞肾细胞癌的肿瘤微环境和预后之间的相关性。那么这篇单基因分析的文章是如何拿捏审稿人的呢，一起和小薇师姐来看看吧！
1.本研究在透明细胞肾细胞癌（ccRCC）患者中发现CASZ1表达显著降低，并且与不利的病理特征和较差预后相关，表明CASZ1可能是一种新的生物标志物，有助于预测ccRCC患者的预后情况。
2.本研究发现CASZ 1 mRNA水平下降与CpG甲基化升高显着相关，表明甲基化升高的患者预后较差，为CASZ1在ccRCC中的调控机制提供了新的见解。
3.本研究发现CASZ1高表达亚组患者可能更适合PD-1、PD-L1通路阻断治疗，而CASZ1低表达亚组的患者可能更适合接受抗血管生成治疗，为患者的个性化治疗提供了理论依据。
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题目：蓖麻锌指1 (CASZ1) 的表观遗传修饰与透明细胞肾细胞癌的肿瘤微环境和预后有关
杂志：International Journal of Surgery
影响因子：12.5
发表时间：2024年9月
公众号回复“123”领取原文PDF，文献编号：20241018
研究背景
透明细胞肾细胞癌（ccRCC）是肾细胞癌的一种主要类型。蓖麻锌指1（CASZ1）基因在不同癌症类型中的不良预后结局中的参与已经被观察到。然而，在ccRCC中CASZ1的特异性改变的活性和相关的多组学特征仍不清楚。本研究旨在探究CASZ1的表达并分析其对预后的价值，为ccRCC患者的治疗决策做出贡献。
研究思路
本研究主要利用癌症基因组图谱（TCGA）、基因表达数据库（GEO）和人类蛋白质图谱（HPA）数据库收集临床病理学数据、预后信息、基因组学、甲基化组学和免疫组学数据。此外，研究还通过癌症药物敏感性基因组学（GDSC）数据库收集了药物敏感性信息以判断。通过分析CASZ1在不同RCC亚型中的表达差异判断CASZ1表达模式，并探索不同表达模式下的潜在治疗策略。通过分析CASZ1基因的甲基化水平与表达水平的相关性，探索甲基化在CASZ1表达调控中的作用。通过KEGG通路和GO富集对CASZ1高亚组和低亚组间的差异表达基因进行分析。
主要结果
1.不良预后和不利的临床病理特征与CASZ1低表达有关
本研究利用TCGA数据库中的数据对全癌RNA水平中CASZ 1在肿瘤和正常组织中的差异表达进行了评估。评估结果表明与正常组织相比，CASZ1在所有三种主要亚型的RCC中表达均显著降低（图1A），这一结果也在GEO数据库的三个微阵列数据集中得到了验证（图1B）。同时，研究通过HPA数据库和免疫组化染色对RCC和邻近正常组织中CASZ 1的蛋白水平表达模式进行了检测，检测发现在12例 ccRCC 肿瘤组织中均未检测到CASZ1蛋白，但在3例正常组织的肾小管膜、细胞质和细胞核中均可见 CASZ1 蛋白，且表达强度适中，数量占75-25%（图1C）。研究结果表明大部分肿瘤组织区域无阳性表达（图1D），阳性面积百分比明显低于邻近正常组织（图1E）。此外，通过临床病理特征（肿瘤分级，转移状态，pN和pT分期）对CASZ1异常在RCC中可能的功能参与进行检测，研究结果表明当基于RCC组织学类型分层时，CASZ1的mRNA表达水平与临床病理特征呈负相关（图1F）。此外，本研究还通过TCGA数据库发现CASZ1高表达亚组相比，CASZ1低表达亚组的ccRCC死亡率较高（图1G）。
图1 肾细胞癌组织中CASZ1 mRNA和蛋白表达均低于正常肾组织
2.CASZ1在ccRCC中的下调与高甲基化密切相关
本研究通过TCGA数据库探究CASZ 1下调过程中中DNA甲基化调节的潜在功能，结果表明，KIRC和KIRP肿瘤组织中CASZ 1的CpG聚集甲基化水平分别显著高于正常组织（图2A），并且发现了在ccRCC中存在三种DNA甲基化相关酶（TET1，TET2，TET3）的表达与CASZ1基因的表达之间存在良好的相关性（图2B）。研究利用瀑布图对甲基化水平与基因亚区之间的关系进行了可视化（图2C），调整参数设置后，研究获得了多个高水平甲基化的CASZ 1相关探针，直观显示了这些探针在肿瘤组织和正常组织中甲基化水平的差异（图2D-E）。最后，研究进一步探索了预后和探针甲基化水平之间的关系，结果表明低甲基化亚组的预后效果更好（图2F）。
图2 肾细胞癌中CASZ 1表达与DNA甲基化修饰相关性
3.根据 CSAZ1在ccRCC中的不同表达模式探索潜在的治疗策略
为了更好的确定CASZ1不同亚组的治疗方法，本研究通过TCGA 数据库分析比较了 CASZ1 低亚组和 CASZ1 高亚组中的差异表达基因（图3A）。分析结果表明与高亚组相比，在低亚组中发现了101个上调基因和3774个下调基因，KEGG和GO富集分析表明低亚组中大多数上调基因富集在“药物代谢-其他酶”和“补体和凝血级联反应”的途径中（图3B）。此外，免疫浸润和免疫检查点表达评估表明，与 CASZ1低表达亚组相比，高表达亚组的T细胞初始CD8+细胞比例更高，CD274、PDCD1LG2、SIGLEC15和 TIGIT免疫检查点的表达水平也显著高于低表达亚组（图3C-D）。对pd-1治疗数据集的分析表明与治疗反应差的患者相比，对PD 1治疗反应良好的患者表现出显著更高的CASZ 1表达水平。最后，本研究基于GSDC数据库计算的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物敏感性对两个亚组中化疗反应的潜在差异进行了分析，分析结果表明CASZ 1低亚组的药物敏感性显著高于CASZ 1-高亚组（图3F）。
图3 CASZ 1低亚组和高亚组亚组不同的富集功能和途径，表达模式及潜在的治疗策略。
文章小结
本研究通过多组学数据综合分析，首先确定了CASZ1在ccRCC中的表达降低，并与不良病理特征及不良预后相关；进一步探讨了CASZ1表达下调与CpG甲基化之间的相关性，揭示了可能的表观遗传调控机制；随后通过分析CASZ1表达水平与肿瘤微环境中免疫细胞浸润和免疫检查点表达水平的关系，为预测不同患者对免疫治疗和抗血管生成治疗的反应提供了依据；最后，利用药物敏感性数据库探讨了CASZ1表达水平对治疗选择的潜在指导作用，为ccRCC的个性化治疗提供了新的生物标志物和治疗策略。思路如此清晰简单的文章，只需要换一个研究基因就能发一篇12.5分的文章，各位小伙伴有没有心动呢？还在等什么，赶快扫描下方的二维码咨询吧，小薇师姐将全面助力你的科研之路！