纳米铂生长增强铁蛋白-锰相互作用,实现肝纤维化3D磁共振可视化和实时监测下的协同治疗

作者：生物纳米医工交叉前沿发布时间：2024-09-24

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早期检测和及时干预对于防止肝纤维化进展为肝硬化或肝细胞癌至关重要。本研究利用纳米铂生长增强铁蛋白-锰相互作用,开发了一种新型的RGD修饰和二甲双胍负载的铁蛋白-铂-锰磁共振纳米平台(FNMMR)。RGD可以增强纳米平台对肝纤维化中活化肝星状细胞(aHSCs)上整合素αVβ3的靶向能力。FNMMR的系统给药在肝纤维化中显示出明显的程度依赖性磁共振对比度增强。通过3D重建技术和基于直方图的特征,实现了对不均匀肝纤维化区域的定性和定量分析。具有类过氧化氢酶活性的FNMMR可以催化生成O2,缓解肝纤维化缺氧并抑制HIF-1α的表达,阻断TGF-β1/Smad信号通路。此外,二甲双胍与HIF-1α降低在阻断TGF-β1/Smad通路方面表现出协同作用,有效抑制HSCs的活化并减少胶原形成。FNMMR还可以通过磁共振成像实现实时抗纤维化治疗监测。重要的是,在组织学和血液学检查中均未观察到明显的副作用。因此,本工作提出了一种用于准确诊断肝纤维化和实时监测下协同抗纤维化治疗的新型纳米平台。

A) FNMMR 合成示意图和 B) 同步肝纤维化分期机制和 C) 抗纤维化治疗。

创新点:

1. 开发了利用纳米铂增强铁蛋白-锰相互作用的新型磁共振纳米平台。

2. 实现了肝纤维化的3D磁共振可视化和定量分析。

3. 设计了多功能纳米平台,集成了靶向、诊断、治疗和监测功能。

4. 揭示了FNMMR通过调节缺氧和TGF-β1/Smad通路实现抗纤维化作用的机制。

A) FNM 的代表性 TEM 显微照片。B) FNM 的元素映射分析。C) FNM 的 XPS 全光谱，以及 D) Pt 4f 和 E) Mn 2p 的详细光谱。F) 随 H2O2 浓度增加的 O2 水平。G) 分散在 5% 琼脂糖凝胶中的 FM 和 FNM 的 T1 加权 MRI，以及相应的伪彩色图像。H) FM 和 FNM 中 Mn 和 Fe 的含量比。I) FNMMR 的 r1 测量；分散在 5% 琼脂糖凝胶中的 FNMMR 的 T1 加权 MRI，以及相应的伪彩色图像。

A、B) 经不同处理后的 LX-2 细胞的代表性荧光图像。C) 经不同处理后的 LX-2 细胞 FNMR 内化的 FCM 分析。D、E) 经不同处理后的 LX-2 细胞的细胞活力。F) 经浓度增加的 FNMMR 处理的 HUVEC 和 3T3 细胞的细胞活力。G) 经不同处理后的 LX-2 细胞凋亡的 FCM 分析。

对科研工作的启发:

1. 多模态整合: 将诊断、治疗和监测功能集成到单一纳米平台中,提高临床应用潜力。

2. 微环境调控: 通过改善组织缺氧状态来影响疾病进程,为治疗策略提供新思路。

3. 协同治疗: 结合多种治疗机制,如纳米催化和药物治疗,可以提高治疗效果。

4. 实时监测: 将治疗与实时成像结合,有助于个性化治疗和疗效评估。

A) FNMMR 通过抑制 HIF-1α/TGF-β1 通路的抗纤维化机制示意图。B) LX-2 细胞中 α-SMA 的免疫荧光染色和 C) 其相应的定量分析。D) 用增加的 FNMMR 剂量处理的 LX-2 细胞中的 Col-I、HIF-1α、Smad4、α-SMA 和 TGF-β1 的蛋白质印迹分析。(E-I) LX-2 细胞中随着 FNMMR 剂量增加，E) Col-I、F) HIF-1α、G) Smad4、H) α-SMA 和 I) TGF-β1 的相对表达水平。

A)肝组织切片天狼星红染色代表图像，B)相应的胶原水平定量分析。C)小鼠尾静脉注射Cy5.5标记的FNMMR后荧光成像和D)相应的定量分析。E)主要器官荧光成像和F)相应的定量分析。G)不同纤维化阶段接受FNMMR治疗的小鼠肝脏T1加权MRI（白色虚线），H)相应的ΔSNR。I)不同阶段肝纤维化的MRI图像的3D重建。

思路延伸:

1. 探索该纳米平台在其他纤维化疾病(如肺纤维化、心肌纤维化)中的应用。

2. 研究不同尺寸和形态的纳米铂对铁蛋白-锰相互作用的影响,优化磁共振成像效果。

3. 结合其他抗纤维化药物或基因治疗策略,进一步增强治疗效果。

4. 开发响应纤维化微环境的智能纳米系统,实现更精准的治疗。

5. 探索该系统在早期肝纤维化诊断和预防中的应用潜力。

6. 研究纳米平台与其他成像模态(如光声成像、PET)的结合,提供更全面的诊断信息。

7. 开发用于长期监测肝纤维化进展和治疗反应的可降解植入式传感器。

A) 治疗小鼠肝纤维化的实验方案示意图。B) 不同治疗方法的纤维化小鼠肝组织的 T1 加权图像和相应的伪彩色图像。C) 不同治疗方法的小鼠肝组织切片中 HIF-1α、胶原蛋白 I 和 α-SMA 的免疫荧光染色。D) 不同治疗方法的纤维化小鼠的 H&E、天狼星红和 Masson 染色的肝组织切片代表性图像。E) T1 加权图像对应的 ΔSNR 分析。F) 荧光强度分析的统计数据。G、H) 不同治疗方法下纤维化小鼠的肝功能指标和 I、J) 炎症因子指标。K) 天狼星红阳性区域和 L) Masson 阳性区域的半定量分析。第 1 组：PBS；第 2 组：FNM；第 3 组：FNMR；第 4 组：FNMMR。

不同治疗后，血清功能标志物在（A、B）肝脏和 C、D）肾脏、E、F）炎症细胞因子和 G-I）血细胞计数中的表达无变化。J）主要器官的 H&E 染色组织。（PBS1：PBS 注射 7 天；PBS 2：PBS 注射 14 天；FNMMR 1：FNMMR 注射 7 天；FNMMR 2：FNMMR 注射 14 天）。

来源

Adv. Funct. Mater.
Pub Date : 2024-09-20
DOI : 10.1002/adfm.202410748

Jin Cui, Gongzheng Wang, Li Xian Yip, Mengzhen Dong, Mengyao Mu, Liya Tian, Yuan Gao, Qing Fan, Qiang Zhu, Xinya Zhao, Xueli Xu, David Tai Leong, Xiao Sun