时空日报 | Nature Medicine：高通量筛选具有强效抗胶质瘤活性的可再利用神经活性药物

大家好，欢迎观看《时空日报》第305期。本期介绍的时空/细胞组学相关研究文章共计2篇。以下是应用时空云平台STOmics Cloud的Genpilot模块生成的文章概要，并辅以人工审核，供了解参考。

1、高通量筛选具有强效抗胶质瘤活性的可再利用神经活性药物

High-throughput identification of repurposable neuroactive drugs with potent anti-glioblastoma activity

Nature Medicine;  IF: 58.700; DOI: 10.1038/s41591-024-03224-y

内容概要：

① 胶质母细胞瘤，这一极具挑战性的原发性脑癌，因其高侵袭性和低生存率而备受关注。然而，当前的治疗手段主要局限于DNA烷基化化疗，其效果有限。为了突破这一困境，科学家们开始探索新的治疗途径，将目光投向了胶质母细胞瘤的神经发育和神经生理脆弱性。

② 研究团队采用了一种创新的方法，即利用与临床相符且具备单细胞分辨率的平台，系统地筛选了可用于重新定位的神经活性药物。通过对来自27名患者的手术样本进行广泛测试，覆盖了超过132种药物和2,500多种体外药物反应，他们成功发现了多种具有显著抗胶质母细胞瘤效果的神经活性药物。这些发现不仅在多种模型系统中得到了验证，而且为胶质母细胞瘤的治疗带来了新的希望。

③ 进一步的研究利用分子机器学习技术深入剖析了药物-靶标网络，揭示了神经活性药物在AP-1/BTG通路中的汇聚作用，这是抑制胶质母细胞瘤的关键机制。基于这一发现，研究团队进行了大规模的计算机筛选，覆盖了超过100万种化合物，并成功筛选出了一批具有潜力的候选药物。此外，通过深度多模式分析，研究团队还确认了Ca2+ 驱动的AP-1/BTG通路诱导是胶质母细胞瘤的一个脆弱点。这一发现得到了抗抑郁药沃替西汀的验证，该药物在体内与标准化疗药物表现出显著的协同作用。

疾病研究：临床一致性， scRNA-seq， 体外药物分析，胶质母细胞瘤;  Lee S, Weiss T, Bühler M, et al.; Department of Biology, Institute of Molecular Systems Biology, ETH Zurich, Zurich, Switzerland.

2、星形胶质细胞诱导的Cdk5通过抑制MHC-I表达来逃避免疫识别，从而加速乳腺癌脑转移

Astrocyte-induced Cdk5 expedites breast cancer brain metastasis by suppressing MHC-I expression to evade immune recognition

Nature Cell Biology;  IF: 17.300; DOI: 10.1038/s41556-024-01509-5

内容概要：

① 脑转移瘤（BrMs）在大脑中逃避免疫系统的监视并发展，但其背后的免疫逃避机制长期以来一直是个谜。最新的研究揭示了这一过程的一个关键角色：大脑中的星形胶质细胞。这些细胞被发现能够诱导乳腺癌来源的脑转移瘤中神经元特异性细胞周期蛋白依赖性激酶5（Cdk5）的过表达。Cdk5的过表达不仅促进了脑转移瘤在小鼠模型中的生长，还通过降低I类主要组织相容性复合体（MHC-I）和抗原呈递通路的表达和功能，帮助脑转移瘤逃避T细胞的识别。

② 进一步的研究深入探讨了Cdk5在脑转移瘤免疫逃避中的具体机制。研究人员发现，Cdk5通过复杂的信号通路——Irf2bp1-Stat1-importin α-Nlrc5，抑制了癌细胞膜上MHC-I的表达。这一发现解释了为什么脑转移瘤能够巧妙地隐藏自己，避免被免疫系统识别和攻击。

③ 基于这些发现，研究人员提出了一个创新的治疗策略：针对Cdk5进行靶向治疗。他们发现，使用临床上可用的Cdk5抑制剂罗斯科维汀，无论是单独使用还是与免疫检查点抑制剂联合使用，都能显著减轻小鼠的脑转移瘤负担，并增加肿瘤浸润的功能性CD8+ 淋巴细胞的数量。这一发现不仅揭示了Cdk5在脑转移瘤免疫逃避中的重要作用，还为开发更有效的脑转移瘤治疗方法提供了新的思路。

疾病研究：脑转移瘤（BrMs），免疫反应 ， 免疫逃避， 星形胶质细胞，scRNA-seq; Yuzhalin AE, Lowery FJ, Saito Y, et al.; Department of Molecular and Cellular Oncology, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, USA.