揭秘PD-1如何削弱肿瘤免疫：PLPP1与CD8+ T细胞铁死亡的新发现
肿瘤微环境（TME）是一个复杂且紊乱的代谢环境，肿瘤细胞往往利用PD-1抑制T细胞的活性这一机制，逃避免疫系统的监视。其中CD8+ T细胞常表现出异常的脂质代谢，这种异常的脂质代谢与T细胞的耗竭特征有关。此外，TME中的脂质，如胆固醇和长链脂肪酸，会诱导CD8+ T细胞耗竭并抑制抗肿瘤反应。
磷脂是细胞膜的主要成分，对维持细胞结构和功能至关重要。磷脂磷酸酶1（PLPP1）是一种调控磷脂代谢的关键酶，那在TME中PD-1与 PLPP1的表达是否相关，PLPP1能否调控磷脂代谢来损害CD8+ T细胞的功能，都值得深入探究。
本月，由郑州大学第一附属医院张毅教授带领的研究团队在《Immunity》杂志上发表了题为“PD-1 signaling limits expression of phospholipid phosphatase 1 and promotes intratumoral CD8+ T cell ferroptosis”的研究论文，为我们解答了以上疑问，揭开了PD-1信号如何削弱CD8+ T细胞的神秘面纱。 主要研究结果：一．PLPP1 在瘤内 CD8 T 细胞中的表达降低与抗肿瘤功能降低相关：研究发现，与循环中的CD8+ T细胞相比，肺癌患者肿瘤内的CD8+ T细胞表现出磷脂酰胆碱（PC）和磷脂酰乙醇胺（PE）水平降低。这些肿瘤内CD8+ T细胞的PLPP1表达减少，PLPP1是一种催化PE和PC合成的酶。T细胞特异性删除PLPP1会损害抗肿瘤免疫并促进T细胞通过铁死亡方式死亡。此外，肿瘤微环境中的不饱和脂肪酸刺激了PLPP1缺失的CD8+ T细胞发生铁死亡。
二．PLPP1基因缺失对肿瘤内CD8+ T细胞毒性功能的影响：实验结果显示，PLPP1缺失的小鼠相较于野生型小鼠，其B16黑色素瘤生长速度更快，生存时间更短。这种缺陷通过T细胞特异性删除Plpp1得到了验证。进一步分析发现，PLPP1缺失导致CD8+ T细胞在肿瘤内的增殖减少，抗肿瘤功能降低，并且这些细胞更容易通过铁死亡的方式死亡。此外，肿瘤微环境中的不饱和脂肪酸，如AA和OA，能够诱导Plpp1缺失的CD8+ T细胞发生铁死亡。
三．PLPP1缺失的CD8+ T细胞在肿瘤微环境中更容易受到不饱和脂肪酸诱导的铁死亡：研究者发现，与PLPP1正常表达的CD8+ T细胞相比，PLPP1缺失的细胞在与肿瘤组织共培养或直接处理不饱和脂肪酸后，表现出更高的活性氧（ROS）水平和脂质过氧化，这些都是铁死亡的特征。此外，PLPP1缺失的CD8+ T细胞在肿瘤中的积累与肿瘤组织中不饱和脂肪酸水平的升高有关，这表明肿瘤微环境中的不饱和脂肪酸可能通过诱导铁死亡来削弱CD8+ T细胞的抗肿瘤功能。
四．不饱和脂肪酸对PLPP1缺失的CD8+ T细胞铁死亡的影响：研究发现，肿瘤间质液中的不饱和脂肪酸水平升高与PLPP缺失的CD8+ T细胞中铁死亡的增加有关。实验显示，与PLPP正常表达的CD8+ T细胞相比，PLPP缺失的细胞在处理这些不饱和脂肪酸后，表现出更高的ROS产生和脂质过氧化水平，这是铁死亡的关键指标。此外，铁死亡抑制剂ferrostatin-1能够减少PLPP缺失细胞的死亡，表明不饱和脂肪酸通过诱导铁死亡来促进PLPP缺失CD8+ T细胞的死亡。
五．PD-1信号如何抑制肿瘤内CD8+ T细胞中PLPP1的表达：研究者发现，与健康供体的激活CD8+ T细胞相比，与肺癌细胞共培养的CD8+ T细胞PLPP1 mRNA表达降低。使用PD-1阻断抗体可以减少这种抑制作用，表明PD-1信号的激活会抑制PLPP1的表达。此外，PD-1信号的激活增加了CD8+ T细胞中GATA1的结合到PLPP1启动子区域，从而抑制PLPP1的表达。
六．PD-1信号如何通过调控GATA1来限制PLPP1的表达：PD-1信号的激活通过Akt途径增加了GATA1的核内转移，而GATA1是一种能够结合到PLPP1启动子区域并抑制其表达的转录因子。使用GATA1的siRNA或Akt抑制剂能够减少GATA1的表达，从而增加PLPP1的表达。此外，PD-1阻断抗体的处理减少了GATA1的核内转移，并恢复了PLPP1的表达。
七．PLPP1缺失对PD-1阻断治疗反应的影响：PLPP1缺失的CD8+ T细胞对PD-1阻断治疗的反应降低。通过单细胞RNA测序分析，发现PLPP1缺失的CD8+ T细胞在肿瘤微环境中的分布和功能发生了显著变化。
总结：该研究揭示了PD-1信号通过Akt-GATA1途径抑制PLPP1表达的新机制，确定了肿瘤微环境中不饱和脂肪酸在诱导PLPP1缺失的CD8+ T细胞铁死亡中的关键作用。
这项研究不仅在基础科学层面上提供了新的见解，也为癌症治疗提供了新的策略。通过增强PLPP1的表达，可能有助于恢复CD8+ T细胞的抗肿瘤功能，从而提高PD-1阻断疗法的疗效。这一发现为开发新的免疫治疗药物提供了潜在的靶点。 肿瘤2免疫系统3肿瘤 · 目录上一篇揭秘胰腺癌的新机制：表观遗传失调如何塑造肿瘤微环境与代谢互动