DNA甲基化的神奇“再生术”！让大脑“星星”细胞变身神经元
物以“稀”为贵，若说人体最稀贵，神经元细胞算一个。因为普遍认为，神经元几乎不可再生，死一个就少一个，这也是记忆、语言和注意力衰退和老年痴呆的痛点之一。不可持续就算了，偏偏神经元又如此重要，大脑执行各种任务时没它可绝对不行。
但先别慌，神经元能否再生，在科学界其实相当有争议。比如接下来要介绍的这篇，由德国学者发布在国际顶级期刊《Nature》上的研究，就发现在大脑缺血时能诱导星形胶质细胞的DNA甲基化组发生变化，让它们变成神经干细胞，进而产生新的神经元，真的挺神奇[1]！
DNA甲基化，相信抗衰达人们一定不陌生。这是一种以类似于“开关灯效应”的方式来调控（在特定基因上的甲基化或去甲基化修饰）基因表达，从而影响细胞身份和功能的遗传调控机制之一。
图注：DNA甲基化调控基因表达的“开关灯”效应
众所周知，人体系统失调伴随着体内各种调控机制的兵荒马乱。好比衰老时，原本正常的DNA甲基化模式会出现宕机，表现为原本低甲基化区域的高甲基化或高甲基化区域的低甲基化，亮灯区域乱了，原本活跃的基因变得一蹶不振或原本沉默的基因突然复活，结果就是，衰老加速袭来。
在衰老中是这样，但DNA甲基化模式发生改变，真的就只能意味着隐患吗？其实不尽然，接下来就来一起看看，大脑中的星形胶质细胞是如何巧妙利用这种变化机制，为自己的命运开出副本的。
图注：星形胶质细胞
在自然状态下，脑室下区（vSVZ，神经发生的少数区域之一）中的星形胶质细胞具有神经干细胞的特性，能活跃地产生分化的神经元和胶质细胞，也被称作神经干细胞（NSCs）。
图注：脑室下区（vSVZ）中的细胞类型及神经干细胞发育谱系
那么问题来了，为什么脑室下区的星形胶质细胞具有干性和分化出神经元的能力，但普通的星形胶质细胞（来自其他脑组织如纹状体等）却完全“不作为”，只能为神经元提供后勤服务呢？为了搞清楚原因，研究人员从基因表达和DNA甲基化的角度展开了比较和分析。
图注：从三个脑区获取数据的流程图及部分单细胞三组学数据
在静止干细胞这里，研究人员有了一些新发现。
单看基因表达，静止干细胞家的一对兄弟（静息态qNSC1和活跃态qNSC2）的整体基因表达水平与普通星形胶质细胞难以区分。
但如果比较DNA甲基化模式就会发现，老大qNSC1与普通星形胶质细胞的模式更像，姑且就叫它“脑室下区（vSVZ）星形胶质细胞”，老二qNSC2则是与神经干细胞家族的其他成员站在一队。
基因表达相似，而甲基化模式却不同？这其实不难理解，因为基因表达不仅受到甲基化的影响，还受到其他表观遗传修饰如组蛋白修饰等的调控，它们共同作用反映着整体基因水平的情况。此外，这种现象与细胞发育阶段、环境信号或细胞的特定功能也有关。
总的来说，在神经干细胞从qNSC1向qNSC2过渡的过程中，它俩的DNA甲基化模式发生了改变，即从星形胶质细胞的甲基化模式转变为了神经干细胞的甲基化模式。
图注：各细胞基因表达模式和甲基化模式差异和聚类（上）；各细胞低甲基化区域的基因表达情况（下）
不同的甲基化模式会是细胞不同功能背后的原因吗？由于qNSC1细胞（来自vSVZ）的甲基化模式与普通星形胶质细胞（来自纹状体）相似，在此研究者将它们共同作为星形胶质细胞的甲基化模式与qNSC2细胞的甲基化模式进行了比较。
结果显示，两者的差异甲基化区域主要体现在各自的低甲基化区域（LMRs，基因表达活跃）附近：
在星形胶质细胞（vSVZ和纹状体）中，研究者发现LMRs区中活跃的基因多参与氨基酸、离子和胆固醇转运和代谢等，这些基因与星形胶质细胞身份和代谢支持、保持神经元兴奋和维持细胞膜完整等功能密切相关。而在qNSC2细胞中，LMRs区域附近则更多表达与干细胞功能相关的基因。
由此来看，星形胶质细胞是表现出干细胞的特性（如自我更新和多能性）还是普通星形胶质细胞的特性（如支持和保护神经元），DNA的甲基化模式起着关键的调控作用。
值得注意的是，尽管qNSC1细胞与普通星形胶质细胞的基因表达和甲基化模式都如此相似，但其在特定基因的甲基化状态上还是存在细小差异，额外具有分化成多种类型神经元和神经胶质细胞的潜力，再次说明DNA甲基化调控作用的强大。
既然DNA甲基化能为脑室下区（vSVZ）中的星形胶质细胞“逆天改命”，那么对于大脑其他区域的普通星形胶质细胞，是否也能“出奇迹”呢？
能是能，不过大脑要付出点血的代价。
研究人员对小鼠大脑的血液供应进行短暂中断后，分析了缺血后2天和21天时大脑vSVZ和纹状体中各细胞的基因表达和甲基化状态。
图注：实验评估缺血损伤对vSVZ和纹状体中各细胞的影响，在缺血后2天和21 天时进行分析
在vSVZ中，缺血诱导使大多数的qNSC1细胞被激活，迅速进入到qNSC2细胞状态，表现出与神经干细胞相似的甲基化模式。概括来说就是，与健康时相比，缺血损伤使qNSC1细胞更容易被激活而走上神经干细胞的路。
图注：缺血性损伤诱导纹状体星形胶质细胞的NSC甲基化
如前所述，正常情况下，只有在少数特定的神经发生区域，如侧脑室下区（vSVZ）中星形胶质细胞才具有干细胞特性，作为神经干细胞发挥作用，但脑缺血却同时开启了纹状体区域普通星形胶质细胞的神经源性程序：
它们表现出了与神经干细胞相似的基因表达和甲基化模式。同时在纹状体中还出现了与转运扩增细胞和神经母细胞相似的细胞以及与神经元迁移相关的细胞，种种迹象都预示着神经发生的过程。
尽管令人惊讶，在缺血后第21天，研究者发现两种脑区中的细胞都恢复了原始星形胶质细胞的基因表达和甲基化模式，说明缺血引起的神经源性反应只是暂时的。
脑部缺血诱导神经元再生，“昙花一现”的背后反映出了神经发生以外区域中星形胶质细胞的可塑性。
但“缺血”这种方法毕竟危险而不可控，为了大脑再生给自己制造一场“脑缺血”得不偿失，随着具体机制的不断深入，聚焦于DNA甲基化模式，有望在其他脑区实现神经元的再生，这将为神经退行性jb的治疗提供新的途径。
众所周知，阿尔茨海默病（AD）的风险随着年龄增长而增加，65岁以后每增加5岁，患病风险翻倍。在AD中，神经元的损伤和sw是jb进展的关键因素，因此，神经元再生对AD治疗意义重大。
图注：阿尔茨海默病的病理情况
普通星形胶质细胞难以进阶为神经干细胞，是因为甲基化模式阻止了它，那如果能够通过技术手段改变甲基化特征，那么就有望生成新的神经元，为治疗AD提供新的思路！
还真有这么一种喜而乐道的技术：细胞重编程。它能将一种类型的成熟细胞转化为另一种类型的细胞，或者恢复细胞的多能性，使其能够分化成多种不同类型的细胞。
图注：山中伸弥教授因发现“山中因子(OSKM)”的重编程功效而获得了诺贝尔奖
在细胞重编程过程中，DNA甲基化模式发生着显著的变化，这些变化对于细胞命运的转变至关重要。例如，在生成诱导多能干细胞（iPSCs）的过程中，成熟细胞的甲基化模式会被重置，以恢复到类似于胚胎干细胞的状态。
图注：iPSCs细胞和重编程：将身体的任何细胞变成干细胞
如此看来，以神经干细胞DNA甲基化模式的标准答案，来重置星形胶质细胞的甲基化模式，使其“逆天改命”，弥补神经元无法再生的遗憾，从而促进大脑青春活力，或许也大有可行之势。
——//——
尽管人类是地球上最具智慧的物种，但单论神经元再生，可远远比不过自然界中那些让人惊奇的动物们：蝾螈能再生半个脑袋、水螅能再生整套神经系统、斑马鱼也能再生受损的视网膜神经节细胞和部分神经元。
在再生医学领域，人类神经元再生问题一直是一个悬而未决的争议话题。目前的研究普遍认为，在成人大脑中，神经元再生能力非常有限，且新生神经元的数量和功能与整个大脑的需求相比依然非常有限。
且让“神经元再生”的讨论飞一会儿。冲着科学家们积极研究和探索人类神经元再生新办法的这股劲，派派相信，在不久的将来，神经退行性jb的治疗一定会迎来属于它的春天。
—— TIMEPIE ——
号外！时光派第五届衰老干预论坛火热筹备中！40+全球抗衰学者将于11月1日-3日空降上海，演讲内容涵盖学术领域的前沿进展、全球前沿长寿科技、相关研究成果转化等，并首次设立衰老干预研讨沙龙。（感兴趣的读者可V：fudan246）。千人”长寿盛会“，期待有你同行。来小窗和派派探讨更多抗衰内容~
参考文献