三问诺奖科技miRNA，如何颠覆美妆研发？

作者｜未来迹FBeauty 陈龙

最近2024年诺贝尔生理学或医学奖公布，在美妆科研圈引起了不小震动，不少专业研发人士都感到自己的科研DNA也“动了一下”。

这项诺奖由美国马萨诸塞州大学医学院教授维克托·安布罗斯（Victor Ambros）和哈佛大学医学院教授加里·鲁夫昆（Gary Ruvkun）两人共同获得，他们发现了miRNA（micro RNA）以及其在转录后基因调控中的作用。

miRNA中的“micro”“mi”是微小的意思，顾名思义，miRNA（以下简称“miR”）就是小的非编码RNA，虽然个子小，但在DNA发挥作用的过程中极其重要。因此在此次诺奖发布后，许多人也因此直观地认为：美妆行业中将兴起一股“基因护肤热潮”。

然而，这样的预测可能有些过于简单粗暴，因为miR在美妆领域的应用，其实远早于此次诺奖的公布。《FBeauty未来迹》发现，一些意识超前的美妆企业甚至在10年前就已经推出了相关领域的研究成果。

但同时，miR的应用领域也远不止于DNA的调控，因为它极有可能会改变一些科研底层逻辑。

细胞级科研时代，miR究竟是何方神圣？

美妆的科研早已深入到了细胞层面。DNA、线粒体等词汇早已为行业熟知，人们熟知小到细胞分化、增殖、凋亡、大到组织发育、生老病死发生，都离不开DNA的转录。还有一些美妆品牌借由对DNA表达的调控、修复来达到肌肤修复的效果。

但实际发生的过程要更为微观且复杂，且此前寂寂无名的miR有着极高的参与度。

DNA作为细胞活动的“总图纸”，在细胞核内转录为mRNA（massageRNA 信使RNA），这些mRNA再进入核糖体，合成各种功能蛋白（肽），miR通过序列互补原则靶向mRNA，直接抑制翻译或影响mRNA 的稳定性降解靶蛋白，实现对DNA表达的调控。

miR生物学路径（图片来自Nature官网）

简而言之，DNA是总图纸，mRNA作为“干活的牛马”，抄录了图纸前往核糖体内施工，而miR则扮演起监工和质量工程师的角色，负责审核、把控全程操作和核对图纸内容，保证mRNA能够按图索骥，不能出现问题。

第十四章品牌创始人梅鹤祥也将miR的角色定位为“纠察队”，对转录后基因偏差状态进行纠错。

事实上，miR的调控作用远比人们想象得强大。

自然堂集团研发中心总经理邹岳向《FBeauty未来迹》解释：“别看miR是个‘小螺丝钉’，也发挥着重大的功能，没有miR参与，基因的很多功能就无法实现。可以说，随着研究的深入，科学家们逐渐认识到miRNA在基因调控中的重要作用，这一发现颠覆了科学界对基因调控蛋白合成来实现生命活动的功能的传统认识。”

过去，科学界普遍认为基因调控主要依赖于转录因子，这些蛋白质通过结合到DNA上的特定区域来调控特定基因的转录，但miR的发现揭示了基因调控的另一个重要层面，即转录后调控，并影响到基因相关功能在细胞层面的实现。

这也意味着，美妆科研不仅要看DNA总图纸，还要进一步管控具体的“施工过程”，甚至派出自己的监工（通过对miR的调控），最终保证施工结果达标。

实际上，miR在美妆科研中的应用已经十分具体。

一方面，miR可能作为衰老的生物标志物。Kinser HE等发现lin-4、let-7、miR-17和miR-34在长寿人群中显著表达[1]，长期UVB照射后皮肤中let-7家族、miR-23a、miR-22、miR-200b、miR-34a、 miR-27a家族、miR-1246及miR-101表达上调。

在临床医学中，miR也被作为一种非侵入性的生物标志物，成为包括癌症在内几乎所有人类疾病的重要观测维度，如miR-210在多种癌细胞中表达显著升高。

另一方面，miR也能充分发挥自身的调控作用，去解决一些皮肤衰老进程中的具体问题。例如miR-137 可以调控环氧化酶-2(COX-2)介导的免疫失调及炎症反应，通过调控 CD8表达发挥抗炎或免疫调节功能[2]。

部分miR也会起到“反作用”。例如miR-302-3p通过直接靶向N末端激酶2(JNK2)抑制长寿相关基因Sirtuin 1(Sirt1)表达，将加速皮肤成纤维细胞衰老[3]。因此，在临床医学中也会对一些有害miR“做减法”，如抑制丙肝病毒感染时会诱导肝脏释放的miR-122活性来实现丙肝的治疗。

可以说miR是一个放大镜，能将DNA调控相关的美妆科研精度拉升到更高的维度，同时，又作为一把“双刃剑”，积极参与到皮肤细胞的各种活动中去，起到关键的调控作用。

miR在美妆中的应用是“直接添加”吗？

首先可以肯定的是，miR 在美妆领域的应用，并不是简单粗暴地“直接添加”，而且这种“打开方式”很难保障效果，即便是在医药领域，这种“缺什么补什么"的方式也并不算“科学”。

miR在美妆中的应用，要更为复杂且深入。

邹岳向《FBeauty未来迹》介绍，miR在美妆研发应用的技术路径和应用突破，主要集中在“探索新的护肤靶点、作用机制”和“开发新护肤成分”两大方面。

“miR的发现和研究深化了人们对生命科学的理解，对于皮肤护理的新靶点探索和新机理的研究也有重要价值，特别是在抗老、美白、防脱发等功效的作用机制方面，可以推动化妆品研发人员更加深入地理解皮肤护理背后的生命科学的基本原理，从而开发出更加精准、有效的护肤产品。”

他同时表示，miR作为一类重要的调节因子，参与多种生物过程，在化妆品研发中，可以探索将miR或其相关分子作为新的功效筛选模型，通过成分来调节miR的表达，筛选出抗衰老、抗皱等效果的新护肤成分。

简而言之，miR在美妆行业的核心应用是调控通路的研究，以及相应成分的开发。

据悉，自然堂集团早在2014年开始布局miR在化妆品研发中的科研，启动了中法联合研究项目，研究了中国、法国，不同年龄、不同程度UV、污染环境下的6组皮肤组学信息，从10亿字节的原始信号大数据中，寻找到16个与衰老、光老化、空气污染、东西方人种差异相关的皮肤特征miR，并通过生物信息学大数据分析，发现了15个皮肤相关的作用靶标。

值得注意的是，自然堂集团通过对比年轻和年老的东方女性肌肤，找到了东方女性衰老相关的关键miR，这为其后续的活性物开发和产品研究奠定了基础，针对中国环境下的中国肌肤，定制解决方案。

喜马拉雅须松萝精萃

在此基础上，自然堂集团进一步筛选发现，喜马拉雅须松萝精萃可以作用于东方女性肌肤相关的3大关键miR，证实了喜马拉雅特色植物成分对于东方人皮肤衰老等相关miR的调控作用，集团已在该领域获得授权发明专利超过6项。值得关注的是，该集团在miR研究领域还发表多篇学术论文。

作为长寿科学的探索积极分子，雅诗兰黛集团在miR应用领域起步较早。在第七代小棕瓶上市期间，雅诗兰黛品牌就已经开始宣传miR的调节作用，比较了不同年龄提取的成纤维细胞里面这个miR-146a的含量以及它的功能，发现它对炎症因子以及MMPs都有重要的作用，并采用猴面包树籽提取物作为解决方案。

与此同时，雅诗兰黛集团在2023年发布的长寿基因色提因相关的科研成果，也与miR有着密切关联，miR对长寿基因的转录也起到关键的调控作用。

今年年初，雅诗兰黛品牌全球总裁Justin Boxford在接受《FBeauty未来迹》的专访时指出，雅诗兰黛将在肌肤长寿科学研究和逆转年龄技术方面不断进行新的探索，并将其视为美妆的下一个前沿领域。

宝洁在这方面的应用集中体现在旗下高奢品牌SK-II上。早在2015年8月，SK-II推出了R.N.A.Power系列，以miR29a（与真皮的胶原蛋白水平密切相关）、miR34a（β-连环蛋白有关）和miR-203作为标记，从一系列产物中筛选出了R.N.A.×Pitera复合成分，这种复合产物不仅在分子水平上完成了对miR的调节，促进真皮层产生更多蛋白质，并且在临床试验中达到了预期的效果，能够有效地起到抗老化、增强皮肤弹性、减轻细纹等一系列效果。

不难看出，miR并非直接添加到化妆品中，众多企业确定标的miR及其功效，找到针对性的成分进行精准调控，最终达到护肤的目的，而miR的调节功能已经涉及到皮肤的方方面面：

然而，实现这种调节有一个关键前提：动植物成分中的miR可以对人类皮肤的进行调控。

事实上，这种跨界作用是确实存在的，动、植物的miR可以直接作用于人身上。中国古人说的“一方水土养一方人”，从微观层面可以解读为，外界环境中的miR对人的影响。

2014年，南京大学张辰宇教授团队在 Cell Research 杂志发表论文，首次证明了植物miR可能是中药的活性成分，研究发现金银花中丰富的植物miR——MIR2911，可直接靶向包括H1N1、H5N1和H7N9在内的甲型流感病毒。

2020年，张辰宇团队在 Cell Research 杂志发表的最新成果显示，哺乳动物胃中的SIDT1蛋白介导食物miR的吸收，进而使其在动物体内发挥生物学功能。

这种跨界作用同样适用于美妆行业。邹岳表示，“自然堂应该是最早发现miR对于皮肤的跨界调控的（美妆企业）”。

值得注意的是，miR的新视野和跨界作用，让一些原有的成分有了新的注解。

江苏大学附属医院教授李晶认为，miR是干细胞和外泌体发挥作用的关键。他表示，miRNA是干细胞外泌体中最具有代表性的、也是目前研究最多的核酸。间充质干细胞外泌体具有促进伤口愈合的能力，而这些功能主要依赖外泌体外泌体携带的miR，如miR31、miR125a。

而上文所述植物miR的研究，也可以为许多中草药、植物成分、发酵类成分找到更为明确的作用机理。

与此同时，miR也让一些前沿的美妆研究方向有了更精准的解读，并加速相关科研成果在美妆行业的落地。

例如，在时下热门的昼夜节律护肤领域，第十四章也在此前开发的产品中通过融合miR技术的薰衣草提取物，靶向结合夜曲蛋白的mRNA来调控基因的表达，在48小时内提高了17% 夜曲蛋白的表达量。

梅鹤祥团队也发现miR在生物节律的调控中可以发挥着重要的作用，相关研究表明，miR-25-3p和miRNA-24-3p能通过与时钟基因PER 2 的mRNA 3'非翻译区（3'UTR）结合，从而影响昼夜节律[5]。

由此可见，miR的相关研究正在将许多美妆科研的故事讲得更细致、精准，甚至有将原有的成分、各种技术方向重新解构一次的可能性。

美妆界的miR应用，为何能跑在诺奖前面？

一个明显的感觉是，这次诺奖miR在美妆行业有了更强的落地感，甚至一些相关美妆企业可以直接拿出相应的转化成果。

这是因为，“存在感很弱”的miR在站上科学世界C位前，实际已经历了长达31年的蛰伏期。

事实上，Victor Ambros在1993年发表成果时，也没有人们预想的“石破天惊”。

“那时候，学界更热衷于研究更长的基因，没人相信那么短的基因还有功能，大伙在克隆相关基因时，对那么短的基因一度是扔掉的，因为认为没用。”复旦大学生物医学研究院于文强教授表示。

直到 2000年，科学家Gary Ruvkun在秀丽线虫中发现了第二个miR，并验证其作用机理，才吸引了无数科学家蜂拥而至，加入miR的“发掘”过程中，科学家们对miR持续不断的研究也就此大规模展开。

目前，科学界已发现了1800多个人体miR，市面上已经存在TargerScan，TarBase，MIRecords、miRBase、PmiREN等诸多动物、植物miR数据库，帮助科研人员筛选、精准定位标的miR。

其中华南农业大学夏瑞课题组开发RNAannos数据库，收集了来自143种植物的1606个sRNA测序数据集，并对其进行了全面的小RNA位点注释，其获得的miRNA前体及成熟miRNA数量超过了一些海外成熟数据库，在miR科研领域，国内科研企业也拥有较强的实力。

另一方面，人工miR(artificial microRNA，amiRNA，利用天然miRNA生成和作用原理设计的，以一个或多个特定基因为靶标的小RNAs分子)也已经进入应用阶段，它们能够高效、特异地调控基因的表达，miR作为药物和护肤成分的产业化还在进一步加速。

总体来看，在这31年的蛰伏期中，中外在miR研究过程中已经构建了十分完整的产业转化基础，其在医药和美妆等领域的应用门槛没有想象中那么高。

邹岳也表示，对于化妆品企业来说，miR的研究涉及生物学、医学、化学等多个学科领域，所以如果希望在这个领域深耕下去，需要配置有交叉学科的领域的团队和平台。

另一方面，miR相关技术的应用，几乎不存在法规和伦理风险。

“miR跟已知的生命活性小分子氨基酸类、多肽类、维生素类、大分子的蛋白类、糖类分子，从科学属性上来说没有本质上的区别，只要经过相关领域充分的安全性和功能性验证，符合应用领域的法规要求，就可以应用造福人类。”

邹岳表示：“在法规和伦理层面，miR相关技术的应用和以上物质的功能研究和应用拓展类似，本身不存在特别的风险，只要通过相关的安全毒理学验证，其应用的安全性风险本身可控。”

更重要的是，美妆科研已经获得了长足的发展，对诺奖前沿科技有了更强的承接和转化能力，过往许多诺奖的成果已经直接或间接应用到美妆领域。更高的认知和更扎实的技术转化，让美妆科研对诺奖成果有了更强的“驾驭能力”。

有趣的是，10月9日发布的2024年诺贝尔化学奖“计算蛋白质设计”也在美妆行业有了深度应用。

在过往的一百多年里，诺奖成果在美妆领域已经实现了着数不清的应用，有些诺奖成果可能在幕后，没有被充分传播，有些诺奖成果年代久远，虽然在美妆领域有着应用，但是没有被公众所关注到。

而此次宝洁、自然堂、雅诗兰黛等美妆企业先于诺奖布局miR的研究，也能直观地说明美妆企业并非借势诺奖，而是早已“练好内功”，将自身科研实力和视野提升到诺奖高度。

邹岳指出：“不是我们蹭诺贝尔奖的热点，而是刚好这次诺贝尔奖踩中了我们自然堂积累多年的研究领域。我们期待与更多的国际和国内企业一起进一步深耕miRNA这一极具前景的研究领域。”

梅鹤祥也表示，“作为皮肤科学的外用产品，尤其是功效产品，技术和成分的应用与皮肤各层细胞发生生物学效应，这些生理活动可以参考诺奖的科学成果，以明确的发生机制去研究、应用相关产品对行业的健康发展是一种有益的推动。”

可见，“在高处相逢”更适用于形容当下美妆科研与诺奖的关系。

引用文献：

[1]Kinser H E, Pincus Z. MicroRNAs as modulators of longevity and the aging process[J]. Hum Genet, 2020,139(3):291-308

[2]李媛媛，王君，王莹莹，梁淑雅，陆晓鸥miRNA-137及其靶蛋白 COX-2在扁平苔藓中的表达 青岛大学学报(医学版) 2024 06

[2]包树明，诺布央卓，左 蕊，向小燕1 microRNA与皮肤衰老的研究进展 中国美容医学2024年4月第33卷第4期

[3]Bielach-Bazyluk A, Zbroch E, Mysliwiec H, et al. Sirtuin 1 and skin: implications in intrinsic and extrinsic aging-a systematic review[J]. Cells, 2021,10(4):813.

[4]Zhou B R, Xu Y, Permatasari F, et al. Characterization of the miRNA profile in UVB-irradiated normal human keratinocytes[J]. Exp Dermatol, 2012,21(4):317-319.

[5]Park, I., et al., microRNA-25 as a novel modulator of circadian Period2 gene oscillation. Exp Mol Med, 2020. 52(9): p. 1614-1626.