时空日报 | Nature Genetics：碱基编辑筛选技术定义了癌症药物耐药机制的遗传图谱
大家好，欢迎观看《时空日报》第322期。本期介绍的时空/细胞组学相关研究文章共计2篇。以下是应用时空云平台STOmics Cloud的Genpilot模块生成的文章概要，并辅以人工审核，供了解参考。
1、碱基编辑筛选技术定义了癌症药物耐药机制的遗传图谱
Base editing screens define the genetic landscape of cancer drug resistance mechanisms
Nature Genetics; IF: 31.700; DOI: 10.1038/s41588-024-01948-8
内容概要：
① 药物耐药性是癌症治疗长期效果的主要障碍。科学家通过对癌症基因组进行测序，能够追溯性地分析药物耐药性的遗传基础。然而，这一过程需要大量的治疗后样本，以便识别出导致耐药性的变异。
② 为了解决这个问题，科研人员利用一个向导RNA库（该库预计能在11个癌症基因中引入32,476种变异），在四种癌细胞系中进行了CRISPR碱基编辑诱变筛选。通过这种方法，他们前瞻性地确定了十种肿瘤药物的耐药遗传机制。此外，科研人员还发现了四类影响药物敏感性的蛋白质变体，并运用单细胞转录组学技术揭示了这些变体通过不同机制发挥作用的原理，包括诱发药物成瘾的细胞状态。
③ 在这项研究中，科研人员还鉴定了能被替代抑制剂靶向的变体，用以克服耐药性。他们对一个能使肺癌细胞对表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂敏感的EGFR变体进行了功能验证。这项研究中的变体-功能图谱对癌症治疗中的患者分层、治疗方案组合以及药物使用计划具有重要的指导意义，有助于更精准地制定个性化的癌症治疗方案。
疾病研究：药物耐药性，癌症治疗，CRISPR碱基编辑诱变筛选，药物成瘾，scRNA-seq; Coelho MA, Strauss ME, Watterson A, et al.; Translational Cancer Genomics, Wellcome Sanger Institute, Hinxton, UK.
2、液滴Hi-C技术实现了异质组织中染色质结构可扩展的单细胞分析
Droplet Hi-C enables scalable, single-cell profiling of chromatin architecture in heterogeneous tissues
Nature Biotechnology; IF: 33.100; DOI: 10.1038/s41587-024-02447-1
内容概要：
① 当前，分析染色质结构的方法在面对异质组织时面临诸多挑战，难以进行大规模应用。为了解决这一问题，科研人员引入了液滴Hi-C技术。该技术借助商业化的微流控装置，能够在微小的液滴中实现对单细胞染色质构象的高通量分析。这一创新使得在复杂组织环境中研究染色质结构成为可能。
② 利用液滴Hi-C技术，科研人员已经成功绘制了小鼠大脑皮层的染色质结构图，并深入分析了主要皮层细胞类型中的基因调控程序。此外，该技术还被应用于检测人脑胶质瘤、结直肠癌和血液癌细胞中的拷贝数变异、结构变异以及染色体外DNA。通过这一技术，科研人员能够揭示出治疗过程中克隆动态和其他致癌事件，为癌症研究提供了新的视角。
③ 为了进一步提高液滴Hi-C技术的实用性，科研人员对其进行了优化，使其能够同时对单细胞的染色质结构和转录组进行联合分析。这一改进使得科研人员能够更深入地探索正常组织和肿瘤中染色质结构与基因表达之间的复杂联系。液滴Hi-C技术的出现不仅填补了异质组织染色质分析中的空白，还极大地推动了基因调控领域的研究进展。
单细胞技术：染色质结构分析，液滴Hi-C技术，拷贝数变异，致癌事件，基因调控，单细胞测序; Chang L, Xie Y, Taylor B, et al.; Department of Cellular and Molecular Medicine, University of California, San Diego, La Jolla, CA, USA.