生命学院张辉组与合作者开发靶向心脏纤维化的嵌合抗原受体巨噬细胞疗法

近日，上海科技大学生命科学与技术学院张辉课题组与合作者在学术期刊《细胞发现》（Cell Discovery）发表了题为“Targeting cardiac fibrosis with chimeric antigen receptor macrophages”的研究论文，揭示了靶向FAP+肌成纤维细胞的嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-M）可减少心脏纤维化并有效改善心脏功能，为心脏纤维化临床治疗带来了全新视角。

心脏纤维化是一种常见的心脏病理过程，几乎出现在所有的心脏疾病中。纤维化会引起心脏弹性减弱，降低心室壁的顺应性，进而严重影响心脏功能。因此，抑制或逆转心脏纤维化是治疗心脏疾病的重要目标。然而，目前针对心脏成纤维细胞的临床干预手段仍然非常有限。

张辉团队一直关注心脏成纤维细胞起源、命运和功能，致力于阐明心脏纤维化机制和靶向治疗。前期研究表明，成纤维细胞活化蛋白（FAP）是心脏损伤后肌成纤维细胞的标志物，在心脏其他细胞类型中无法检测到表达。因此，研究团队特别设计了一种促进吞噬作用的CAR分子（CAR-P），该分子能够指导巨噬细胞特异性识别并吞噬表达FAP的细胞。在小鼠肥大型心衰模型中，这种新型疗法显著减少了心脏纤维化程度，改善了心脏功能。此外还通过大量实验从小鼠体重、生存率、心脏毒性、脱靶效应和细胞因子释放综合征等方面全面评估了CAR-M疗法的潜在毒性。结果显示，CAR-M疗法在体内并未引发明显的毒副作用或不良影响，进一步证明了其作为心脏纤维化治疗手段的可行性与安全性。

与常规的嵌合抗原受体T细胞相比，CAR-M展现出更优越的组织渗透能力。同时，巨噬细胞不仅能吞噬细胞，还能释放细胞毒性颗粒和细胞因子，具有调节免疫反应的潜力。本研究不仅为CAR-M疗法在心血管疾病领域的应用开辟了新视角，也为未来开发更加高效、安全的心血管疾病治疗方法奠定了基础。

上海科技大学生命科学与技术学院2024届博士毕业生高子蓓（现加州大学旧金山分校博士后）、2022级博士生严磊及研究助理孟菊锋为该文共同第一作者。复旦大学附属中山医院刘琛教授、同济大学生命科学与技术学院及附属东方医院唐娟教授和上海科技大学张辉教授为本论文共同通讯作者。上海科技大学为第一完成单位。

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https://www.nature.com/articles/s41421-024-00718-4