37岁ChatGPT创始人吃二甲双胍抗衰老？你可别当真！
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引言：有关“二甲双胍能否抗衰老”尚无定论，需遵医嘱凭处方用药，切不可私自用药！
2023年3月9日，据《麻省理工科技评论》（MIT Technology Review）报道，为了延缓衰老，人工智能实验室OpenAI（开发出爆红网络的聊天软件ChatGPT）的CEO萨姆·阿尔特曼（Sam Altman）除了每周进行力量训练、每天禁食15小时外，还坚持服用降糖药“二甲双胍”来对抗衰老。
消息一经发出，立即引发国内外热议，“难不成秦始皇苦寻未果的‘长生不老药’就是‘二甲双胍’？”、“人类千万年来的梦想与努力”、“那普通人也可以吃？”……虽然大部分读者表示无感，但通过留言不难看出，很多读者跃跃欲试。
二甲双胍，作为治疗2型糖尿病的处方药，真的能抗衰老吗？结合近日发表于METABOLISM CLINICAL AND EXPERIMENTAL期刊（IF：13.934）的一篇综述，我们认真严肃地聊一聊“二甲双胍抗衰老”这个话题。
二甲双胍抗衰老的说法源于何处？
二甲双胍作为2型糖尿病一线用药，自1957年上市进入临床已60 余年，虽然被冠以“神药”之称，但在抗衰老、延长寿命方面并未引起人们过多的关注，直到一项研究的发布。
2013年，发表于顶级期刊Cell的一项动物研究表明，二甲双胍的使用与秀丽隐杆线虫和啮齿类动物的寿命延长有关，该研究作为支持二甲双胍延缓衰老和延长寿命的论据被广泛引用和报道。不过由于不可避免的“报道偏倚”，很多人并不知晓研究全貌。
实际上，当探究二甲双胍对不同“年龄”秀丽隐杆线虫的影响时，二甲双胍反而降低了老年线虫的预期寿命（推测与老年线虫线粒体数量/功能降低和ATP水平降低有关）。且在果蝇研究中，也没有观察到接受不同浓度二甲双胍会对果蝇带来生存方面的益处。
甚至，2013年发表于Nature子刊的研究发现：从“中年”开始，通过饮食给予雄性小鼠0.1%的二甲双胍（w/w），可以延长健康寿命，但更高剂量（1%）反而会使寿命缩短14.4%；不过，每隔一周间歇性地给老年小鼠注射1%的二甲双胍，虽然不能延长寿命，但改善了与衰老相关的几项代谢标志物。包括回溯2010年的研究报告，与不含二甲双胍的方案相比，接受二甲双胍（300mg/kg/d）治疗的Fischer-344大鼠的寿命没有延长等。
可以看到，即便是在动物研究中，有关“二甲双胍能否抗衰老”也一直是“打着问号”的。
为此，2021年Mohammed等人于Front Endocrinol期刊发表评论，综合评估二甲双胍对包括人类在内的各种老年生物的不同影响，认为在推荐使用二甲双胍作为抗衰老药物时必须谨慎。并且明确表示，有关改善健康寿命，运动是比二甲双胍更好的干预措施。
图1 二甲双胍抗衰老相关研究
二甲双胍延长寿命，
可能是源于改善代谢健康
2023年，Triggle CR等人于METABOLISM CLINICAL AND EXPERIMENTAL期刊发表综述文章：认为二甲双胍之所以能提高健康寿命，主要是归因于其胰岛素增敏和降糖作用，因为这些作用可以降低多种疾病的风险。并且认为，针对特定慢性病或虚弱综合征的治疗不太可能改善人类原有的寿命极限。
“二甲双胍很安全，我先吃着行么？”
不可以！二甲双胍是处方药，虽然安全性高，但同样存在健康风险，必须遵医嘱用药。
短期用药，二甲双胍最常见的副作用是胃肠道不良反应，包括恶心、呕吐、腹胀、腹泻等；长期用药可能导致维生素B12缺乏等。此外，肝病或肾功能严重下降人群使用二甲双胍可能面临乳酸酸中毒风险。尤其在60岁以上老年人群中，二甲双胍相关副作用风险不应被低估。
并且，当前也没有研究提示二甲双胍用于抗衰老时应使用怎样的剂量：二甲双胍的通常剂量范围为250~2550mg/d，血浆水平约为5~20μM。而在动物相关研究中，给药剂量可能是数十倍甚至上千倍。总之，当前的研究表明，除外2型糖尿病和可能的糖尿病前期外，对二甲双胍的使用要谨慎。
二甲双胍能否抗衰老？这些临床研究或许会给出答案
多项旨在确定二甲双胍对人类衰老影响的临床试验正在进行中，有关“二甲双胍能否抗衰老”这一问题，答案或许很快就会揭晓。
➤“二甲双胍长寿研究（MILES，Metformin in Longevity Study）”：MILES 研究是于2014年10月开始的一项为期三年的交叉研究，其中14名糖耐量受损的老年患者接受了1700毫克/天的二甲双胍治疗，并以自身作为对照。数据表明，二甲双胍治疗与衰老相关的途径发生转录组学变化，包括线粒体途径、脂肪组织和脂肪酸代谢以及DNA修复机制有关。
➤“二甲双胍对老年人肌肉健康作用”研究（Role of Metformin on Muscle Health of Older Adults）：这项1期研究，旨在确定二甲双胍是否有助于减少老年人卧床休息带来的负面影响，将对胰岛素抵抗、脂质积聚、炎症和肌肉损失等指标进行监测。
➤“二甲双胍用于高危老年人虚弱的预防（Metformin for Preventing Frailty in High-risk Older Adults）”研究：这是一项安慰剂驱动的2期研究，涉及120名年龄在65岁至90岁之间的糖尿病前期患者，预计将于2024年底得出结果。
➤“二甲双胍靶向衰老治疗（TAME，Targeting Aging with Metformin）”研究：这是一项双盲安慰剂对照多中心研究，旨在确定给予二甲双胍（1500mg/d）治疗6年是否会延迟3000名65-80岁不同种族受试者的年龄相关疾病的发作。
➤“糖尿病前期应用二甲双胍对动脉粥样硬化性心血管结局影响（VA-IMPACT）”研究：这是一项4期随机、安慰剂驱动的多中心研究，旨在探索二甲双胍降低死亡率和心血管发病率的能力。研究规模远大于MILES试验，预计纳入接近8000人。
本文小结
总之，二甲双胍作为抗衰老药物是否有益仍存在争议。当前认为，保证健康的生活习惯，如规律运动、健康饮食、良好作息等是改善健康更安全有效的方法。
参考资料：
[1]Triggle CR, Mohammed I, Bshesh K, et al. Metformin: Is it a drug for all reasons and diseases. METABOLISM-CLINICAL AND EXPERIMENTAL. 2022 Aug,133: 155223.DOI: 10.1016/j.metabol.2022.155223, PMID:35640743
[2]Triggle CR, Mohammed I, Bshesh K, et al.Metformin: Is it a drug for all reasons and diseases. METABOLISM CLINICAL AND EXPERIMENTAL. 2022 Aug,133: 155223.DOI: 10.1016/j.metabol.2022.155223, PMID:35640743
[3]Cabreiro F, Au C, Leung KY, Vergara-Irigaray N, Cochemé HM, Noori T, Weinkove D, Schuster E,Greene ND, Gems D. Metformin retards aging in C. elegans by altering microbial folate and methionine metabolism. Cell. 2013 Mar 28;153（1):228-39. doi: 10.1016/j.cell.2013.02.035. PMID:23540700; PMCID: PMC3898468.
[4]Martin-Montalvo A, Mercken EM, Mitchell SJ, Palacios HH, Mote PL, Scheibye-Knudsen M, et al. Metformin improves healthspan and lifespan in mice. Nat Commun 2013;4（1):1–9. https://doi.org/10.1038/ncomms3192.
[5]Smith Jr DL, Elam Jr CF, Mattison JA, Lane MA, Roth GS, Ingram DK, et al.Metformin supplementation and life span in Fischer-344 rats. J Gerontol A Biomedical Sci Med Sci 2010;65（5):468–74. https://doi.org/10.1093/gerona/glq033.
[6]Mohammed I, Hollenberg MD, Ding H, Triggle CR. A critical review of the evidence that metformin is a putative anti-aging drug that enhances healthspan and extends lifespan. Front Endocrinol 2021;12. https://doi.org/10.3389/fendo.2021.718942.
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