从靶点到候选新药仅用18个月，全球首款全新靶点“AI原创新药”进入二期临床
近日，生成式人工智能驱动的上海生物科技公司英矽智能在《自然·生物技术》杂志发表论文，介绍了其首款由生成式AI发现和设计的潜在“全球首创”（first-in-class）TNIK抑制剂从人工智能算法开发到Ⅱ期临床试验的研发历程，并首次披露了该候选药物在临床前实验和临床试验中的数据和表现。
文章显示，借助生成式人工智能等相关技术，从确定靶点到被提名为临床前候选化合物，仅用18个月。该研究突出了AI驱动的药物发现方法带来的降本增效优势，并强调了生成式AI技术在推动行业变革方面的巨大潜力。
18个月从靶点到候选新药
传统药物发现耗时漫长成本高昂，且伴随着极高的失败率，超过90%的候选药物在关键的临床验证阶段折戟。英矽智能是一家由生成式人工智能驱动的临床阶段生物医药科技公司，研发中心设在上海张江。它聚焦癌症、纤维化、免疫、中枢神经系统疾病、衰老相关疾病等未被满足医疗需求领域，通过下一代人工智能系统连接生物学、化学和临床试验分析，利用深度生成模型、强化学习、转换模型等现代机器学习技术，构建强大且高效的人工智能药物研发平台，识别全新靶点并生成具有特定属性分子结构的候选药物，推进并加速创新药物研发。
此次文章中介绍的生成式人工智能发现和设计的候选新药代号为INS018_055，用于治疗特发性肺纤维化，以TNIK为抗纤维化靶点。事实上，历史研究曾揭示TNIK与多种纤维化驱动生物通路的间接关联，但从未提出将其作为特发性肺纤维化（IPF）治疗靶点。
TNIK是如何被选中的？作为新药研发的第一步，英矽智能选择以与衰老密切相关的纤维化作为研究重心，采用组织纤维化相关的组学和临床数据集，对Pharma.AI平台下属的靶点发现引擎PandaOmics进行训练。以此为基础，PandaOmics平台通过深度特征合成、因果关系推断和全新通路重建等过程提名潜在靶点列表。此后，PandaOmics中的自然语言处理（NLP）模型通过分析了涵盖专利、出版物、研发基金、临床试验等文本数据的数百万个文本文件，进一步评估潜在靶点的新颖性以及与疾病的关联性，最终确定TNIK为最有潜力的抗纤维化靶点。
确定TNIK靶点后，英矽智能研发团队利用Pharma.AI下属的生成化学引擎Chemistry42，根据基于结构的药物设计（SBDD）策略生成具有所需特性的创新分子结构，旨在得到安全、特异性、高效的TNIK抑制剂。Chemistry42 结合了 40 多种生成化学算法和超过500个预训练的奖励模型，支持新颖化合物从头生成，能根据专家反馈进行虚拟筛选并优化生成结果。经过多次迭代筛选，团队发现了IC50值达到纳摩尔级别的潜力苗头化合物，并在针对溶解度、ADME安全性、毒性进行优化的同时保留其对 TNIK 的显著亲和力，最终获得了候选分子 INS018_055，共合成并测试了不到80个分子。
在随后的临床前研究中，INS018_055 在体内和体外试验中均显示出对 IPF 的显著疗效，并在多个细胞系和多个物种的药代动力学和安全性研究中显示出良好的结果。此外，INS018_055 还表现出泛纤维化抑制功能，在另外两种动物模型中减轻了皮肤和肾脏纤维化。基于这些研究，INS018_055 于 2021 年 2 月被提名为临床前候选化合物。此时距离TNIK被PandaOmics提名为潜在IPF治疗靶点，仅仅过去了18个月。
I期临床试验表现良好
在人体临床研究中，INS018_055也交出了出色的答卷。2021年11月，在获得 PCC 提名 9 个月后，INS018_055在澳大利亚的首次人体微剂量试验中完成首批健康受试者给药。该项人体微剂量试验结果超出预期，展现了候选药物良好的药代动力学和安全性特征，不仅完成了AI制药临床概念验证，还为后续临床试验奠定了基础。在新西兰和中国进行的I期试验中，INS018_055分别在78名和48名健康受试者中进行了测试，完成了单次剂量递增 （SAD）和多次剂量递增（MAD）队列研究。国际多中心I期临床试验得出了一致的结果，表明 INS018_055 具有良好的安全性、耐受性和药代动力学 (PK) 特征，支持后续2期临床试验开展。
扎沃洛科夫博士（左）与任峰博士。
截至文章发表，使用INS018_055治疗IPF的两项随机、双盲、安慰剂对照2a期临床试验正在中美两地同步开展中，旨在评估候选药物的安全性、耐受性、药代动力学特征，并评估其针对IPF患者肺功能的初步疗效。INS018_055的持续进展有望为全球500万罹患这种致命疾病的患者带来希望。
诺奖得主对AI新药表示兴奋
英矽智能联合首席执行官兼首席科学官任峰博士表示：“结合人工智能方法与人类智能经验，我们成功提名了INS018_055这款具有全球首创潜力的新颖抗纤维化抑制剂，同时在早期药物发现过程中大幅降低了时间和成本投入。”关于该项目的原始实验数据，可通过访问英矽智能的数据中心获取，包括13项临床前实验和3项临床试验的部分数据。
2013年诺贝尔化学奖得主迈克尔·莱维特对英矽智能将AI应用于早期药物发现和设计全流程的做法感到兴奋。他说：“药物发现是一个涉及面很广的项目，有很多不确定性。AI可以采用特定技术很好地应对海量数据，同时结合巧妙地筛选技术，从不确定性中获得确定性和潜在选择。”
“我相信人工智能对数据的利用将彻底改变药物研发。”创新工场董事长、零一万物首席执行官李开复说，他表示英矽智能的TNIK项目提出了一种突破性思维，即通过生成生物学和生成化学人工智能处理海量数据，从头开始高效地发现药物。
据悉，英矽智能的药物发现流程由其经验证、可商业化的自研人工智能药物研发平台Pharma.AI驱动，该平台横跨生物、化学和临床医学领域，作为先进的生成式人工智能工具，为生物制药行业提供研发助力。在 Pharma.AI 的支持下，英矽智能正在纤维化、肿瘤、免疫、老龄化相关疾病等多个领域为医疗保健带来突破。自2021年来，英矽智能已搭建涵盖30余条管线的多元化疗法组合，提名18款临床前候选化合物，并将其中6个领先项目推进到临床阶段。
作者：沈湫莎
文：沈湫莎 图：受访者供图 编辑：沈湫莎 责任编辑：任荃
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