武装蛋白

本报记者 牛伟坤

2024年诺贝尔奖刚刚公布完毕。据统计，历年来，有十多位研究蛋白质的科学家获此殊荣。可见，蛋白质研究十分重要。

人体内蛋白质的种类很多，作用各异：有的负责构造人体，比如建构肌肉、骨骼等；有的负责传递化学信息，比如某些激素；有的负责抗体免疫，比如免疫球蛋白等。科学家们很早就注意到这些“微观英雄”的神奇功能。一代代科研人苦心孤诣，希望能研发出蛋白质药物来治疗疾病。从帮助长个儿的生长激素，到可以降压的多肽类降压药，再到治疗癌症的抗体类药物……如今，蛋白质药物已成为药物世界的“突击队”。

北京大学药学院分子与细胞药理系主任刘涛也是蛋白质世界的探索者之一。近十年来，他带领团队开启了一场前所未有的探索之旅：打破蛋白质药物组成局限，为“微观英雄”穿上“超能战衣”，让蛋白质药物在战场上更加勇猛无敌。

从北京市杰出青年基金获得者到国家杰出青年基金获得者，生物技术药物的升级焕新之路上，刘涛步履匆匆。

刘涛在实验室。北京市科委、中关村管委会供图

重编代码

蛋白质的性质和功能差异很大，但说到底，所有的蛋白质都是由氨基酸构成的。人体基因编码形成的天然氨基酸只有20种，因此，以往科学家研发蛋白质药物时，也只能用这20种氨基酸反复组合，增增减减，就像是在一个兵器有限的“武器库”里挑挑拣拣，这种局限让蛋白质药物在面对疾病时显得捉襟见肘。

因此，将天然氨基酸之外的“非天然氨基酸”引入蛋白质，优化蛋白质的性质，就成为生物药研发领域的一大热点。

2011年，刘涛开始在国外一家研究所从事博士后工作。他的导师是这一研究领域的先驱，曾在《科学》杂志上发表了一项具有划时代意义的研究，创新了一种在蛋白质特定位点引入非天然氨基酸的通用方法。彼时，相关研究正如火如荼，无数科研人员奔跑在推动此类药物上市的漫漫征途上。

这样的氛围让刘涛看到了蛋白质药物的未来。

几乎同一时间，国内生命科学的发展掀起新的浪潮，勃勃生机吸引一批青年科学家回国大显身手。刘涛心里也有了选择——留在国外，他可以跟随国际顶尖水平的导师，在条件一流的实验室工作；但国内热烈的氛围吸引了刘涛，他义无反顾地选择到北京大学药学院，在这里开启人生新篇章。

“医药合成生物学是国内外科学家竞相抢占的科学高地，我想为自己的国家贡献一份心力！”

跟随他回到国内的，除了一颗赤诚的爱国之心，还有最前沿的技术和知识。

刘涛想做的，就是模拟造物之手，重编生命代码，开拓具有自主知识产权的氨基酸“智造”空间。如何将“非天然氨基酸”引入蛋白质？刘涛课题组采用的是“基因密码子扩展技术”。

要解释清“基因密码子扩展技术”这个高深的专业术语，还得从蛋白质的合成原理讲起。

DNA（脱氧核糖核酸）就像是一本内容详尽的“生命之书”，里面藏着身体建造的蓝图。但这本书不能直接用来建造，因此生物体有个妙招：它会把书里的关键章节，也就是藏在DNA中的基因，抄写在“小纸条”——信使RNA上，然后“小纸条”来到细胞里的“建筑工地”——细胞质内。这里的氨基酸，就像是零散的建筑材料，等着被组装成蛋白质。这时，一个叫作核糖体的“建筑师”登场了。它按照“小纸条”上的指令，来组合氨基酸，建成蛋白质。

“小纸条”上给“建筑师”发号施令的就是密码子。所有的密码子组合中，有三种是特殊的，它们叫作终止密码子。就像“此路不通”标志一样，当“建筑师”读到这三个密码子时，就会知道蛋白质的合成已经结束，可以停止工作了。

“我们的基因密码子扩展技术，就是通过对寄主细胞进行改造，让终止密码子来编码人工合成的非天然氨基酸。”刘涛解释。改造后，“建筑师”遇到“此路不通”的标志，不再停下脚步，而是继续施工。这样一番操作后，就会合成非天然氨基酸，成为构建蛋白质药物武器库中的新成员。

按照这种思路，团队便可以根据实际需要，将“此路不通”的标志插入“施工图”的任意位置，从而实现对蛋白质的定点“改装”。

思路清晰，但落实起来还有难题——

遇到“此路不通”时还能继续工作，“建筑师”需要不同的工具，用来识别和连接。在这方面，刘涛团队在不断打磨利器。“比如，我们在细胞中放入了一套改造后的酶，这种酶来自古生菌等与人的进化来源相距比较远的物种，能特异性识别出非天然氨基酸。”团队还对酶不断定向进化，将其打造成一把“万能钥匙”，具有更广泛的适用性。

“2016年我回国后，经过8年的努力，目前已经带领团队把方法体系建立起来。”刘涛说，未来5年，团队的工作重点是将这一方法体系应用到药物蛋白产品的研发生产上，让实验室成果真正为人类造福。

万事俱备，只欠东风。

无限可能

最近一段时间，刘涛的硕士生王雪每天都泡在实验室里，忙着进行实验的补充验证。“实验原理已经走通了，意味着可行性已经被证明了。现在我们再做一些补充验证，看能不能搜集到更完美的数据。再接下来，我们就可以将实验室成果转化成科研论文，再进入到动物实验阶段。”

她口中的实验是“CAR-T细胞疗法”，也就是嵌合抗原受体T细胞治疗，是国内外恶性肿瘤治疗领域研究的热点。刘涛团队为这种治疗方法装上了“开关”。

简单来说，这种疗法是对人体的免疫细胞进行基因改造，为其装上一个“导航系统”。这一系统能够引导免疫细胞准确地找到肿瘤细胞，并对其进行攻击。然而，在与肿瘤细胞厮杀的过程中，改造后的免疫细胞会大量释放出细胞因子，引发一系列连锁反应，可能给患者生命带来危险。

刘涛团队将“此路不通”的指示牌引入改造后的免疫细胞中，正常状态下，免疫细胞处于“停工”状态；当需要它去跟肿瘤拼杀的时候，患者可以服用非天然氨基酸，在“此路不通”的施工点位发挥作用。

“这套体系的优势是调控响应很快，能快速帮助患者。”刘涛说，他们也正在用同样的思路去攻克糖尿病的治疗。患者可以通过口服氨基酸小饼干，来调控胰岛素表达，进而降低血糖。

这一疗法的有效性已经在小鼠身上得到了验证：口服小饼干后，小鼠的血糖在90分钟内出现明显降低；长达数月的药效和毒性实验显示，糖尿病小鼠可以获得持续的胰岛素表达和血糖控制，而且没有出现体重和生理生化指标的异常。

刘涛解释，与肿瘤患者服用的非天然氨基酸药物类似，饼干只是一把钥匙：饼干里特殊的人工氨基酸一来，密码子配对，人体便开启了胰岛素的翻译过程；特殊的人工氨基酸一走，密码子还是“终止子”，整个流水线关闭。

“团队还为人工氨基酸开通了一个‘专线快递’。”刘涛介绍，一种人工的合成酶能够把非天然的氨基酸送到“快递员”手上，即通过氨酰化反应，把非天然氨基酸与特定的转运RNA连接起来，将它直送到胰岛素的“装配生产线”上。

“糖尿病是一种慢性疾病，如果运用到人体身上，我们还要解决免疫原性等系列问题。”刘涛说。

基因密码子扩展技术不仅能为蛋白质翻译装上“开关”，也能为细胞武装上新“装备”。

抗体偶联药物是其中的代表，也是刘涛团队的重点研究方向。这种药物就像是精心设计的“生物导弹”，专为打击狡猾的肿瘤细胞而生。“主要是利用抗体对肿瘤的靶向性，让它把毒素带到肿瘤上，实现肿瘤特异性的杀伤，避免了以往放化疗‘杀敌一千自损八百’的弊端。”刘涛解释。

事实上，抗体偶联药物的研究可以追溯到几十年前。但是由于偶联技术发展的限制，这类药物的研究一直困难重重。刘涛对蛋白质的定点修饰，有望赋予这类药物更稳定的表现。

这样的例子还有很多。再比如，团队也尝试将绿色荧光蛋白的发光基团制备成氨基酸，将其引入蛋白质上，相当于为蛋白质药物安装上一套“照明系统”，为可视化的检测提供可能。

一种新药的研发往往要经历数十年，刘涛做好了长期奋斗的思想准备。

在他的团队里，多个疾病、多个研究方向的课题并线开展。在刘涛的指导下，博士生苏晔宇这几年的研究重心就是生物正交反应工具的开发与蛋白质锚定。

在繁忙的细胞城市里，蛋白质等生物大分子在不断地进行交流和互动。科学家们为了研究这些生物大分子的功能和行为，需要一种能够精确、高效地操控它们的工具。这时，生物正交反应工具就应运而生了。

生物正交反应，就像是在细胞城市中安装上一套特殊的“交通信号灯”系统。这套系统能够在不干扰细胞城市正常运作的前提下，对特定的生物大分子进行精确的操作。这些反应通常具有高度的特异性和反应速率，使得科学家们能够像“遥控”一样操控细胞内的生物大分子。

“我们通过利用基因密码子拓展技术设计了一种非天然氨基酸，让蛋白质交流互动的过程更加稳定、速度更快。”苏晔宇说，经过实验室的改良，非天然氨基酸参与的化学反应速率提高了一个数量级。这也意味着，在极低浓度下，30秒就能完成整个反应过程。

对于药物研发来说，这一改良无疑是强大的“加速剂”。传统的药物研发过程中，化合物之间的化学反应速度往往受到浓度的限制，降低浓度就可能导致反应无法进行。而刘涛团队的成果，为基于生物正交反应的药物研发拓宽了道路，为药物的活体应用奠定了坚实的基础。

儿时梦圆

“你的梦想是什么？”

“我想当科学家！”

如今将科研作为毕生事业的刘涛，常常会想起儿时与老师的这段颇具预言式的对话。在还不知何为“科学家”的年纪，他就已经立下了坚定的志向。与一般孩子的随口说说不同，从小学到中学，刘涛的成绩一直名列前茅，科学家的梦想也越来越清晰。

刘涛的中学时代，生命科学各领域正发生着革命性的变革：遗传机制的秘密被不断揭示，分子生物学为医学诊断、疾病治疗开辟出新的路径，人们对生命现象本质的认识不断深入……许多科学家甚至预言“21世纪是生命科学的世纪”。

高中毕业的刘涛也被生命的奥秘深深吸引。

在南开大学四年的本科学习，让刘涛对这一学科有了更深入的认识，受家人影响，他渐渐明晰着未来的研究方向。“父亲是从事化学研究的，所以出国深造时，我选择了生物化学的方向，想要运用化学这一工具去研究生命。”这时，与化学和生命学科关系最密切的制药领域进入他的视野，让他产生了越来越浓厚的兴趣。

“如果我也能运用自己所学的知识研发一款新药，那就能更好地帮助病人、造福社会。”刘涛找到了奋斗一生的使命。

从破旧的小楼，到新建的药学院，再到北京大学医学部最好的科技楼……受益于北大药学院对青年人才的重视，回国后，刘涛的实验室一搬再搬，面积扩大了好几倍，最新的仪器和最顶尖的人才不断充实着实验室的科研力量。

“我们的很多项目都已经可以跟国际顶尖实验室并跑。未来10年，有望在部分领域实现领跑。再过20年，肯定能实现全面超越。”看着实验室里忙碌着的学生，刘涛的话语里满满的笃定。

做新药研发，除了比拼原始创新能力，需要的还有耐力和定力。年轻的刘涛也曾走过弯路。

“刚刚独立进行科研工作时，我特别想赶紧做出一款产品，出一些标志性的成果。”这种对成果的渴求，源于那段时间接踵而至的挫折。曾经有几年，他每年都积极申报各种奖项，但常常颗粒无收。“我们的研究是很缺乏展示度的，这些‘不认可’对我的自信心打击非常大。”

欲速则不达。刘涛决定听从自己的内心。

“只追求有展示度的成果时，我未必是做得最好、最快的那个人，还不如把精力花在自己最感兴趣的东西上。耐得住寂寞，持续深挖，说不定就能取得一些突破性进展。”于是刘涛脚踏实地，甘愿坐冷板凳，渐渐的，他把“冷板凳”坐出了滋味，开始享受潜心科研带来的喜悦。

在北京大学，刘涛的课堂上，总有很多教材里没有的内容。这是因为他每天都会花很多时间去阅读最新的文献，将最前沿的内容、最新的技术带给学生。“一项新技术从发现到被编入教材摆上学生桌面，需要经过漫长的时间。这个过程中，更新的技术可能已经出来了，也许会为科研领域带来翻天覆地的变化。不及时跟踪最新的进展，我们就面临着被淘汰的风险。”

随着团队科研成果的不断涌现，不少企业也向刘涛抛出了合作研发的橄榄枝。对此，刘涛反而很谨慎，他不希望在资本的影响下改变做科研的初衷。“一旦接受了投资，我很有可能按照资本想要的方向只瞄着某一种产品孤注一掷，反而丧失了其他更多的可能性，也失去了科研探索的乐趣。”

刘涛想继续沉淀。为了一款好的产品，他愿意等待。

知识链接

DNA、基因与密码子

如果把DNA比作一条长长的、由四种不同颜色珠子（也就是碱基）穿成的项链，基因就是项链上一段段特别的组合，它们携带着构建和维持生命所需的信息，形成了遗传信息的“蓝图”。

当这张“蓝图”被翻译成蛋白质这种“产品”时，它会先被转录成一种叫作mRNA的“信使”。这个“信使”上，每三个相邻的珠子就组成了一个密码子，这个密码子对应着一个特定的氨基酸。当核糖体这个“翻译官”沿着mRNA这个“信使”移动时，它会根据每个密码子的指示，把相应的氨基酸连接起来，最终合成一条长长的蛋白质链。

因此，DNA是遗传信息的载体，基因是DNA上具有特定功能的片段，而密码子则是基因被转录成mRNA后，用于指导蛋白质合成的“密码”。它们共同协作，把遗传信息从DNA这个“蓝图”翻译成蛋白质这种“产品”，从而维持生命的运转。