清华团队开发口服纳米疗法，或推动设计新型益生菌体系
近日，清华大学团队研发出一种“一石二鸟”的口服纳米药物，它能精准靶向、并能有效调控病灶免疫微环境，从而让溃疡性结肠炎得到快速、安全的治疗。
（来源：Science Advances）
这不仅为开发溃疡性结肠炎治疗新策略带来了希望，也为针对胃肠道和免疫紊乱疾病研发新型口服药物奠定了基础。
此前，溃疡性结肠炎存在两大治疗难点，一是局部药物递送难，二是肠道微环境免疫调节难。
而本次研究提供了一种既高效又精准的治疗方案，这种“一石二鸟”的双重策略，不仅能够提高治疗效果，还能减少副作用。
对于溃疡性结肠炎患者来说，他们的肠道微环境活性氧（ROS，Reactive Oxygen Species）较高，这会引起免疫紊乱。
为此，课题组设计并合成一种活性氧响应型 ε-聚赖氨酸，并将其一种作为面向活性氧的高效清除剂。
通过利用去溶剂法，该团队制备出一种纳米颗粒，并通过层层累积自组装（LBL，layer-by-layer）技术，将壳聚糖与低分子量肝素，依次包裹在纳米颗粒的外层，从而制备出一种靶向制剂。
该团队研究发现：在炎症细胞表面，存在高表达的整合素-α4 和整合素-αM。而利用分子量较低的肝素，能够特异性地靶向这些整合素。
通过开展体内外实验，以及结合成像定性技术与流式细胞术定量技术的分析，课题组进一步证实了上述发现。
与此同时，其还发现：聚赖氨酸中的活性氧敏感键，可以快速有效地清除微环境中的活性氧，从而达到“一石二鸟”的效果，进而能够实现溃疡性结肠炎的有效治疗。
这种设计方案不仅简单，而且适应性极强，对于自身免疫性疾病的整合素靶向治疗策略开发具有重要意义。
研究人员表示：本次设计的靶向递送体系分为两个核心模块——活性氧清除模块与靶向模块。
这两者彼此相辅相成，能够实现体系靶向炎症部位和原位清除活性氧的双重功效。
在应用前景上，通过效仿这种模块化设计方法，可以针对不同疾病微环境的特点，开发新型的多功能靶向口服递送体系，进而开发多种功能成分的高效靶向口服递送体系。
进一步地，通过对制备工艺加以优化，以及选用生物相容性更高、生物安全性更好的材料，则在若干年内有望打破溃疡性结肠炎临床治疗无特效药的窘境。
此外，结合 AI 技术以及利用模块化设计思路，预计也将实现复合功能靶向制剂的有效开发。
（来源：Science Advances）
“一石二鸟”的口服纳米药物
据该团队介绍：溃疡性结肠炎（UC，Ulcerative Colitis），是一种目前无法完全治愈、且存在高癌变风险的世界性难治病。
自 1859 年人类发现第一例溃疡性结肠炎病例以来，溃疡性结肠炎在世界范围内的发病率逐年升高。截至 2016 年，全球已有超过 1000 万名溃疡性结肠炎病例。
目前，溃疡性结肠炎的临床治疗手段，主要包括药物治疗和手术治疗。
治疗性药物主要包括抗炎类药物、皮质醇类药物、免疫抑制剂类药物和非甾类化合物药物，但是它们存在副作用大、特异性较差、治疗效果欠佳等缺点。
而手术治疗在给患者带来巨大身体痛苦和经济负担的同时，还会对患者肠道造成不可逆的损伤。
因此，研发安全有效的溃疡性结肠炎治疗新策略和新体系，具有重要的科学、社会和经济意义。
清华大学邢新会教授、张灿阳副教授和王怡助理教授，是本次论文的三位通讯作者。
邢新会深耕大健康领域已有多年，聚焦于研究亚健康防控和难治病治疗的活性物质挖掘与绿色制造。
张灿阳则主要基于药物靶向递送技术，进行生物杂合体系的创制，以及研究其在疾病治疗中的应用。
王怡则聚焦于天然活性多糖与多肽药物创制，擅长挖掘药物的功效机制。
黄龙博士是本次研究的主要执行者，他的研究方向是创制低分子量肝素以及开发相关功能。
在一次例行组会中，黄龙针对肝素在生医领域的应用做了综述式汇报。
当提到肝素的靶向整合素功能时，三位通讯作者意识到肝素在靶向治疗溃疡性结肠炎上具有巨大潜力，经过讨论之后，设计了本次基于肝素靶向的溃疡性结肠炎治疗口服递送体系的课题。
溃疡性结肠炎的致病机制复杂，到底该以何种机制作为切入点，成为研究中遇到的第一个问题。
通过黄龙的系统性调研，结合课题组在多肽等药物开发上的经验，他们决定通过设计活性氧来清除多肽，进而实现溃疡性结肠炎的治疗。
确定药物之后，一系列问题接踵而至：
如何确保药物在前消化道中的稳定性？
如何实现体系的高效结肠部位靶向和药物释放？
对于设计体系的稳定性、靶向性、治疗功效机制，该采用何种手段进行表征？
针对这些问题，三位通讯作者与黄龙进行了数十次讨论，并发动团队中的其他研究生共同推进课题。
经过两年多的努力，他们制备了符合最初设计预期的递送体系，并对其进行验证表征。
最终，相关论文以《“一石二鸟”的口服纳米药物通过靶向肠道整合素和调节氧化还原平衡来治疗溃疡性结肠炎》（“Two-birds-one-stone”oral nanotherapeutic designed to target intestinal integrins and regulate redox homeostasis for UC treatment）为题发在 Science Advances[1]。
图丨该论文通讯作者，从左至右依次为：张灿阳副教授、邢新会教授和王怡助理教授（来源：张灿阳）
黄龙是第一作者，清华大学邢新会教授、张灿阳副教授和王怡助理教授担任共同通讯作者。
图 | 相关论文（来源：Science Advances）
为设计益生菌体系提供新方法
研究人员表示：上述课题中的模块化设计方案，为该团队的另一项研究带来了很大启发。
如前所述，溃疡性结肠炎有着复杂的致病机制，并且依旧面临着临床治疗手段匮乏的手段。要想实现溃疡性结肠炎的有效治疗，仍然面临着诸多难题。
尤其是：如何重构健康的微生物菌群？如何调控免疫实现稳态化？如何揭示以上因素的关联性？
而在溃疡性结肠炎患者的肠道微生物菌群重构和免疫稳态化中，口服益生菌已经展现出巨大潜力。
然而，自 Mutaflor®（活性成分为益生菌 Escherichia coli Nissle 1917（EcN））问世已有 100 多年，至今仍是唯一被成功用于溃疡性结肠炎临床治疗的益生菌药物。
并且，Mutaflor® 的疗效未显著优于目前治疗溃疡性结肠炎的一线临床药物美沙拉嗪。也就是说，Mutaflor® 并未从根本上改变溃疡性结肠炎治疗无特效药的窘境。
究其原因在于：益生菌治疗溃疡性结肠炎的机制尚未完全明确，因此缺乏理论体系的指导，导致目前的益生菌产品的功效不稳定、治疗机制不明。
因此，对于溃疡性结肠炎的临床治疗来说，亟需开发口服益生菌新型制剂，以便能够重构肠道微生物菌群，从而维持免疫稳态话，同时还需要揭示其作用机制。
针对以上问题，课题组设计了口服益生菌递送体系，采用人体难以吸收的生物大分子材料比如木质素，来对益生菌进行表面工程化。
这不仅能增加益生菌在胃肠道中的稳定性，还能保持益生菌的高活性。
而通过改性的方法，该团队引入了 pH 响应基团，让益生菌能在结肠部位实现高效释放，从而实现益生菌在结肠的高效定植。
与此同时，针对益生菌的表面工程化技术、生物杂合体系的理化性质、递送机理以及治疗机制，该团队也进行了详细分析。
并采用理论结合实验的方法，针对生物杂合体系在消化道中的释放、以及益生菌的增殖过程，进行动力学模拟。
通过与实验结果的相互印证，他们建立了类似体系在胃肠道中的一般性动力学模型，从而能够用于指导相关体系的理性设计。
在机制研究上，他们从免疫调控和肠道环境调控两方面，揭示了治疗溃疡性结肠炎的深层机制。
结合流式、Confocal、聚合酶链式反应等分子生物学手段，以及结合 16S 和代谢组学等生物信息学分析技术，课题组将两方面机制通过肠道代谢物联系起来。
借此找到了调控免疫、以及修复肠屏障的关键菌群和关键代谢物，系统性地揭示了益生菌治疗溃疡性结肠炎的机理机制。
从而为益生菌体系的设计、胃肠道疾病以及免疫紊乱类疾病的治疗，提供了新思路和新方法。
（来源：Science Advances）
而在未来的研究中，该团队将尝试将 AI 用于精准药物设计和优化递送系统。
AI 可以分析大量的化合物数据，预测并能设计可以精准靶向溃疡性结肠炎病灶的药物分子。
通过机器学习和深度学习算法，AI 也能识别出与溃疡性结肠炎病理生理机制相关的生物标志物，从而指导新药的开发。
此外，通过 AI 辅助设计，课题组也将尝试开发 pH 敏感或氧化还原敏感的纳米粒子，以让其在结肠特定的微环境中释放药物。
总的来说，他们相信基于“一石二鸟”设计理念所设计的系列制剂，将在溃疡性结肠炎治疗的口服制剂开发中展现出巨大的潜力。
随着生物、材料、制药、化工、医学等多学科的进一步融合发展，课题组期待将这一设计理念转化为实际的治疗方案，为溃疡性结肠炎患者带来更有效的治疗选择。
参考资料：
1.https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ado7438#tab-contributors
排版：罗以、刘雅坤