Nature：星形胶质细胞可具有干细胞特性——DNA甲基化或是靶点！

星形胶质细胞是哺乳动物大脑中最丰富的细胞类型，主要是为神经元提供结构支持、维持代谢平衡能等。其中，一小部分星形胶质细胞在成人大脑的特殊区域能够表现出类似神经干细胞(neural stem cells, NSCs)的能力，能够分化为神经元和胶质细胞。这个现象提示星形胶质细胞在特定条件下可被重新编程为具有干性(stemness)的细胞。然而，具体是如何进行分子编码的，仍是未知数。

近期，德国海德堡大学的Simon Anders和德国癌症研究中心分子神经生物学部的Ana Martin-Villalba作为共同通讯作者在Nature杂志发表了题为DNA methylation controls stemness of astrocytes in health and ischaemia的文章，确定了与星形胶质细胞和干细胞功能相关的不同甲基化谱，并揭示了DNA甲基化是再生医学的一个有前途的靶点。

本研究首先发现转录组谱的快速变化与NSC的激活以及转运增殖祖细胞向神经母细胞的分化相吻合，甲基化热图显示休眠NSC（qNSC1）和静止间充质干细胞（qNSC2）的分离非常明显。qNSC1的甲基化组与纹状体星形胶质细胞的甲基化组非常相似，表明qNSC1细胞具有非神经源星形胶质细胞的表观遗传构成。纹状体和皮层（vSVZ）的星形胶质细胞符合干细胞的条件，表达干细胞标志物蛋白并且能够产生分化的后代。vSVZ星形胶质细胞和qNSC2之间的分离表明其具有不同的甲基化组，vSVZ星形胶质细胞表现出星形胶质细胞甲基化组，当过渡到qNSC2阶段时，星形胶质细胞标志物的甲基化急剧增加，该甲基化组被重编程为NSC甲基化组。（图1）

图1 NSCs拥有独特的甲基组，使其有别于其他星形胶质细胞

vSVZ星形胶质细胞和qNSC2中存在低甲基化区（LMR），星形胶质细胞LMR在所有常见的实质星形胶质细胞中都表现出低甲基化，但在其他神经胶质细胞中没有。vSVZ星形胶质细胞在星形胶质细胞LMR中显示出略高于其他星形胶质细胞的平均甲基化水平。这表明vSVZ星形胶质细胞在表观遗传学上可能比其他星形胶质细胞更接近NSC，这可能是由于该生态位中存在促神经源性因子。相比之下，qNSC2中LMR附近的基因富集了细胞分化调节因子，控制神经母细胞迁移和NSC静止，意味着NSC LMR区域的去甲基化有助于干细胞功能。NSC LMR附近基因在NSC表现出最高表达，表明神经源性基因在qNSC2阶段已经获得表观遗传，在NSC激活过程中逐渐增加基因启动子，（图2）表明DNA甲基化确定了具有干性的细胞与常见实质星形胶质细胞之间功能的差异。

图2 NSC中促神经源性甲基化组区分其与常见的实质星形胶质细胞

缺血激活vSVZ星形胶质细胞并触发纹状体星形胶质细胞的神经源性程序，导致神经母细胞的产生。小鼠短暂性整体脑缺血会导致中等棘神经元死亡和纹状体白质损伤，但在vSVZ中没有。在缺血（dpi）后2天和21天，损伤模型在神经源性生态位之外引发神经源性反应且神经球形成增加。缺血触发大多数vSVZ星形胶质细胞转变为qNSC2状态，证实休眠vSVZ星形胶质细胞中神经发生的激活，且缺血后分化更快。在vSVZ中，缺血诱导的神经源性星形胶质细胞不显示星形胶质细胞甲基化组，而表现出NSC甲基化组，表明缺血诱导的神经源性能力获得伴随着大量的表观遗传重塑，包括神经母细胞特异性基因的去甲基化。这一发现进一步证明神经发生和干细胞功能需要NSC甲基化组。（图3）

图3缺血性损伤在纹状体星形胶质细胞中诱导NSC甲基化

研究还检测到了甲基化差异区域与Dnmt3a重叠，为探究Dnmt3a和干性之间的关联，研究通过使用Dnmt3a敲除小鼠，从而特异性地损害纹状体中的从头DNA甲基化。通过对Dnmt3a缺陷型和野生型对照小鼠进行短暂性脑缺血，并通过荧光激活细胞分选定量评估纹状体中的神经源性潜力。结果发现对照小鼠在缺血时检测到的神经母细胞数量显着增加。然而，这种反应在Dnmt3a缺陷小鼠中强烈降低，而且似乎完全不存在，表明需要通过DNMT3A进行甲基化组重塑才能获得神经源性潜力。

综上所述，本研究表明，星形胶质细胞通过DNA甲基化变化获得类似干细胞的功能。这些变化发生在成人大脑的神经源vSVZ中，也可由星形胶质细胞的急性损伤引发。同时，在人类脑肿瘤中也发现了星形胶质细胞和NSC低甲基化区域。因此，以DNA甲基化为靶点获得干细胞或星形胶质细胞的特征为修复病变的神经系统或抗癌提供了潜在的治疗途径。

原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41586-024-07898-9

参考文献

Kremer, L.P.M., Cerrizuela, S., El-Sammak, H. et al. DNA methylation controls stemness of astrocytes in health and ischaemia. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07898-9

编译作者：张建国（brainnews创作团队）

校审：Simon（brainnews编辑部）