Neuron：海马脑区参与灵活记忆的形成和巩固，又双叒叕有新发现！

作者：brainnews--杏仁核学堂发布时间：2024-09-30

记忆在睡眠期间通过海马体的离线活动得到巩固，其中尖波涟漪（Sharp-Wave Ripples，SWRs）在CA区域起着关键作用，通过重新激活清醒时的神经放电模式来加强记忆。然而，齿状回（Dentate Gyrus，DG）中的齿状尖峰（Dentate Spikes，DSs）作为另一种网络事件，其在记忆过程中的作用尚未充分理解。DG负责处理和转换传入的感觉信息，对记忆整合和区分具有重要作用。DSs与颗粒细胞的放电活动增加有关，但其对记忆的具体影响仍需进一步研究。理解SWRs和DSs在海马体中的作用对于揭示记忆巩固的机制至关重要。

近期，英国牛津大学纳菲尔德临床神经科学系的David Dupret教授及其研究团队在权威学术期刊Neuron上发表了题为“Offline hippocampal reactivation during dentate spikes supports flexible memory”的研究文章。该研究利用三重集合（DG-CA3-CA1）的电生理记录技术，结合闭环光遗传学手段，对小鼠在主动探索行为后的睡眠/休息阶段进行了深入分析。研究发现， DSs与SWRs相似，能够同步海马体DG区和CA区细胞放电，进而重新激活先前在清醒状态下形成的神经元群体活动模式。该研究结果揭示了DSs在记忆巩固过程中的关键作用，并为理解记忆的灵活转换提供了新的视角。

通过三重集合（DG-CA3-CA1）的电极记录，研究人员观察到DS事件在小鼠的休息/睡眠期间发生，并与海马的局部场电位（LFPs）中的SWRs相比较（图1）。DS和SWRs都是短暂的、间歇性的，但它们很少同时发生。在DS期间，DG主细胞的放电活动增加，这与之前的研究一致。此外，CA主细胞在DS期间也增加了放电率，这与一些早期的研究相反，早期研究认为CA主细胞在DS期间被抑制。通过计算Z得分的事件时间直方图（PETHs），研究人员发现在DS期间，大多数DG、CA3和CA1主细胞的放电率显著增加。通过应用当前源密度（CSD）分析，研究人员区分了DS1和DS2事件，并发现DS2相比于DS1在DG和CA主细胞中引起了更强的放电反应。这些结果表明DS事件是海马网络状态的瞬态变化，它们在增加跨海马区域分布的单个主细胞的放电活动方面与DS和SWRs事件之外的休息/睡眠时期有质的不同。

图1 DSs在DG、CA3和CA1区域招募主细胞放电

接下来，研究人员通过比较DS和SWR事件，发现DS事件中的神经元共活动模式更为多样化和复杂。利用群体向量分析，研究人员观察到DS事件中的神经元放电模式在结构上与SWRs不同，且具有更高的维度。此外，通过构建神经元共活动图，他们发现DS事件中存在更强烈的三元组共活动节点，表明DS事件在神经元网络中形成了更紧密的连接模式。通过主成分分析（PCA），研究人员进一步证实DS事件的神经元群体活动模式具有更高的维度。此外，研究还发现，在探索行为期间形成的神经元群体共活动模式在随后的DS事件中重新激活，暗示DS事件可能在记忆巩固和重激活过程中起着关键作用。

最后，研究人员探究了睡眠中DS事件时重激活的神经元共活动模式与清醒时theta节律共活动模式之间的联系，以及这种重激活如何支持灵活记忆。研究发现，在探索行为期间形成的神经元群体共活动模式在随后的睡眠/休息期间的DS事件中重新激活，这表明DS事件可能在记忆巩固过程中起着重要作用。通过行为测试，研究者们进一步发现，选择性地抑制DS期间的DG颗粒细胞的放电活动，会损害小鼠在多物体识别任务中的灵活记忆表现。这些结果强调了DS事件在海马体中对于记忆引导行为的潜在重要性，特别是对于需要整合多个记忆项以区分熟悉和新刺激的任务。

综上，该研究揭示了DS具有其特有的活动结构和神经元组成，并展现出更为复杂的神经元共激活模式。与SWRs相似，DS能够在睡眠期间重新激活之前清醒时海马体的群体活动模式。这一离线重激活过程对行为产生了明显的效应：在DS事件中选择性地抑制齿状回颗粒细胞的放电，不仅损害了对先前遇到物品的灵活记忆能力，还影响了与theta节律相关的神经元共活动网络的增强。通过阐释DS在海马中的角色，该研究不仅为理解记忆形成的复杂机制做出了重要的科学贡献，而且对发展治疗记忆障碍的新策略具有深远的潜在影响。