Neuron：研究揭示Tau蛋白病变对神经元动态平衡位点的影响

作者：brainnews--杏仁核学堂发布时间：2024-09-12

神经元活动的动态平衡对于维持大脑的正常功能至关重要。这种平衡通过一系列称为“动态平衡位点”的机制来保持，如神经元的放电频率、放电时间的不规则性等。神经退行性疾病如tau蛋白病变会破坏这些平衡，导致认知功能下降。然而，具体哪些动态平衡位点最容易受到疾病的影响尚不清楚。

近期，华盛顿大学Keith B. Hengen等在Neuron发表研究文章” Failure in a population: Tauopathy disrupts homeostatic set-points in emergent dynamics despite stability in the constituent neurons”，旨在通过详细分析tau蛋白病变小鼠模型中的神经元活动，揭示这一科学问题。

本文深入探讨了tau蛋白病变如何影响神经元的动态平衡位点，特别是在个体神经元活动和网络水平神经元活动之间的差异。研究团队利用小鼠模型，通过长时间的海马体电生理记录，系统地分析了tau蛋白过度表达导致的神经退行性疾病对神经元活动多个层面的影响。

研究团队采用了P301S/E4（TE4）转基因小鼠模型，该模型在小鼠体内过度表达含有P301S突变的人类tau蛋白，并在人类载脂蛋白E4（APOE4）背景下进一步加剧了tau蛋白的毒性作用。研究通过在小鼠海马体的CA1区域植入多电极阵列，连续记录长达数月的神经元活动。同时，通过行为学观察和分子生物学手段，评估小鼠的疾病进展和病理变化。

1. 个体神经元活动的稳定性：

尽管tau蛋白病变导致了显著的神经退行性和行为症状，但研究发现，在记录的单个神经元水平上，放电频率和放电时间的不规则性（通过变异系数CV衡量）并未受到明显影响。这表明，即使疾病已经显著进展，个体神经元的这些基本活动特性仍然保持稳定。

图1. CA1中单个神经元的平均放电率对tau蛋白病和老年有弹性。

2. 网络水平活动的破坏：

与个体神经元活动的稳定性形成鲜明对比的是，tau蛋白病变对网络水平的神经元活动产生了显著影响。研究发现，随着疾病的进展，神经元之间的成对相关性减弱，网络活动的复杂性降低。更重要的是，网络活动的临界性受到了严重破坏。这种临界性的丧失与疾病的进展、解剖学的退化和行为症状的出现密切相关。

图2. tau蛋白病变可能会影响神经元集群中成对相关性的设定点。

图3. 网络临界性与tau蛋白病变的严重程度呈逐渐增强的关联性。

3. 临界性与疾病标志物的关联：

研究进一步表明，网络活动的临界性不仅与疾病的进展密切相关，还能预测小鼠的基因型，并与解剖学和分子病理学标志物（如tau蛋白的积累、海马体萎缩等）显著相关。此外，临界性的丧失还表现出对睡眠-觉醒状态的依赖性，进一步支持了睡眠在维持网络动态平衡中的重要作用。

图4. 网络临界性与tau蛋白病变的严重程度呈逐渐增强的关联性。

4. 临界性作为潜在的生物标志物：

由于临界性在疾病进展中的敏感性和特异性，研究团队通过机器学习模型（如XGBoost）的分析，研究团队展示了利用临界性来准确预测小鼠基因型的可能性。这一发现为临界性作为生物标志物的临床应用提供了初步证据，该团队提出，临界性可能成为一种有价值的生物标志物，用于早期诊断和监测tau蛋白病变等神经退行性疾病的进展。同时，通过无创性脑活动记录来评估临界性，也为该标志物的临床应用提供了可能性。

本研究揭示了tau蛋白病变对神经元动态平衡位点的深刻影响，特别是在网络水平上的显著破坏。尽管个体神经元的活动特性在疾病进展中保持相对稳定，但网络活动的临界性却受到了严重损害。这一发现不仅加深了我们对tau蛋白病变机制的理解，还为开发新的诊断和治疗策略提供了重要线索。特别是临界性作为生物标志物的潜力，为未来神经退行性疾病的早期诊断和干预开辟了新的道路。

综上所述，本研究通过综合运用电生理记录、行为学观察和分子生物学技术，为tau蛋白病变的神经机制提供了全面的见解，并为该领域的研究开辟了新的方向。