Neuron最新重要综述：老年大脑健康的关键——清除废物
大脑健康与清除潜在有害废物物质的流体流动动力学密切相关。这一系统由血管动力学、血管周围空间的维护、睡眠期间的神经活动以及脑膜层的淋巴引流调节。然而，衰老可能会影响这些调节层面，导致大脑清洁能力受损，并出现各种与年龄相关的神经系统疾病，包括阿尔茨海默病和帕金森病。理解大脑中流体流动调节的复杂性以及这如何随着年龄而改变，可能会揭示新的靶点和治疗策略以应对与年龄相关的神经功能衰退。
2024年10月11日，美国圣路易斯华盛顿大学大脑免疫学和胶质细胞研究中心Jonathan Kipnis研究团队在Neuron发表综述 “Waste clearance shapes aging brain health”，该论文总结废物清除影响衰老大脑的健康。
1. 大脑清洁的主要解剖途径
神经血管耦合（NVC）或功能性充血，负责实时调整局部脑血流（CBF）以满足活跃神经元区域的能量需求。这需要不同细胞类型之间的协调互动，包括局部活跃的神经元、星形胶质细胞和血管壁细胞及内皮细胞。血管壁细胞包括血管平滑肌细胞（VSMCs），它们覆盖动脉、小动脉和静脉（尽管覆盖范围较小）以及覆盖毛细血管床的周细胞。周细胞可以在毛细血管水平上影响CBF，而小胶质细胞即大脑的驻留巨噬细胞，当它们位于毛细血管附近时，也被可以增加局部CBF。此外，VSMCs是NVC的关键调节因子之一。活体显微镜观察显示，小动脉和动脉（即由VSMCs覆盖的血管）是在NVC期间参与血管运动的主要血管分支，VSMCs是血管内压力变化的主要感应器。有研究表明，NVC不仅参与氧气和营养物质的输送，还涉及CSF的运输。因此，调节NVC的机制可能在大脑清洁中也发挥着关键作用。随着年龄的增长，动脉的曲折度增加，这可能影响CBF。其次，衰老与动脉僵硬有关，这与血管周围细胞外基质（ECM）的沉积有关。老年大脑血管在静息时血管直径增加，这可能影响血管张力，降低静息CBF，从而改变NVC的效率。随着年龄的增长，BBB的通透性和CSF的移动性发生改变。因此，包括营养物质和代谢废物在内的分子和液体进出大脑的运动受到影响。与年龄相关的NVC下降可能有助于CSF运输和大脑废物清除的受损，导致认知能力下降和神经退行性疾病。
2. 老化大脑中的PBM功能障碍会阻碍大脑液体的灌注，并损害废物清除
脑膜淋巴管（PBMs，包括血管周围巨噬细胞[PVMs]和软脑膜巨噬细胞）在确保血管周围CSF流动中具有生理重要性。像小胶质细胞一样，PVMs和软脑膜巨噬细胞在整个生命中相对稳定，周转缓慢。PBMs位于除毛细血管外的所有血管周围。老年PBMs表现出与抗原处理和呈递、先天免疫反应、细胞间粘附和细胞因子介导的信号传导途径相关的基因上调。PBMs的耗竭加剧了脑源性肽进入CSF的积累，进一步证实PBMs在清除大脑废物中的重要性。PBMs促进大脑清洁的另一种潜在机制是它们与血管周围成纤维细胞的相互作用。在PBM耗竭的小鼠中，血管周围细胞外基质积累，导致动脉僵硬，从而损害血管运动。综上所述，PBMs与血管周围成纤维细胞之间的相互作用对于维持大脑废物清除很重要，衰老期间一个或另一个的调节失调可能导致涉及炎症、血管僵硬和CSF流动受损的恶性循环。
3. 老年脑脑膜淋巴功能障碍损害废物清除
随着年龄的增长，脑膜中初始淋巴管的直径、覆盖范围和分支减少。此外，脑膜淋巴管的通透性和渗漏性随着年龄的增长而增加，老年个体的下游颈淋巴结也显示出萎缩。相比之下，位于基底脑膜中的集合淋巴管表现出增生表型，随着年龄的增长，其大小、覆盖范围和分支增加。基底集合淋巴管的增生可能是一个补偿机制，以减轻功能丧失。这些脑膜淋巴管的结构改变伴随着功能缺陷。这些与年龄相关的脑膜淋巴管下降进一步加剧了老化大脑中废物清除效率的降低。最终，分子废物的过度积累损害了大脑的学习和记忆能力，并增加了患神经退行性疾病的风险。
Summary
对老年大脑使用VEGF-A和VEGF-C的治疗可显著改善血液和淋巴管功能，增强营养输送、血液和脑脊液灌注以及废物排放。改善PBMs和VSMCs的功能，为恢复老年大脑的脑脊液动力学和血管弹性提供了希望。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2024.09.017
参考文献
Jiang-Xie LF, Drieu A, Kipnis J. Waste clearance shapes aging brain health. Neuron. 2024 Oct 8:S0896-6273(24)00687-1. doi: 10.1016/j.neuron.2024.09.017. Epub ahead of print. PMID: 39395409.
编译作者：六月（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）