动物会抑郁吗？

子非鱼，安知鱼之乐？

高度现代化的生活总会让人类忘却自己来源于自然，无处不在的压力令无数人倍感窒息，使得当今抑郁症的发病率不断攀升。在生物学上，这些压力都可以被称为“应激”，它便是引发情绪障碍的最主要元凶。除了人类社会，应激在自然界也同样存在，捕食者带来的恐惧和压迫感是人类难以想象的；许多种群竞争的残酷程度也不逊于人类社会。再者，响应应激的神经-体液机制（蓝斑-交感神经-肾上腺髓质轴和下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴）也被报道参与了焦虑与抑郁的发病。一个问题便由此而生，应激会导致抑郁，那么除人以外的动物会抑郁吗？对这个问题感到苦恼的不止有生物学家，基础医学界也对此很感兴趣，因为抑郁症的基础研究必须在动物模型上进行，如果动物根本不会抑郁，这些研究又从何开展呢？

一、情绪理论的历史演变

抑郁的重要症状是情绪的持续低落，然而学术界连动物的情绪都不能达成一致。何谓情绪？人类用了超过千年的时间去理解它，古典时期的哲学家相信认知和情绪都起源于心脏，而到了19世纪，现代心理学和神经科学的先驱William James在巨著《心理学原理》中给出了情绪的定义：

My theory, on the contrary, is that the bodily changes follow directly the perception of the exciting fact, and that our feeling of the same changes as they occur is the emotion.

我的观点则恰巧相反，外界刺激会引起身体的改变，而与之一同改变的内心感受便是情绪。

William James和Carl Lange进一步提出了情绪的外周理论，又称James-Lange假说，即外界刺激先引起身体的改变，身体的改变再引发情绪体验，设想你在野外遭遇了一只野兽，你的心脏开始疯狂跳动，大脑开始充血，胃肠道蠕动减弱——交感神经兴奋的体现，你也因此感到害怕；反过来想，如果没有这些身体的变化，你又怎么会感受到你恐惧了呢？

在James-Lange假说中，感觉皮层和运动皮层都被认为参与到情绪中，而到了20世纪初期，神经生物学家Walter B. Cannon通过实验发现下丘脑在情绪发生中的重要作用，在Cannon的学生Phillip Bard的帮助与补充下，他们提出了著名的Cannon-Bard假说来解释情绪，认为感觉信息经过丘脑会分两条路个通路传导，一条通路投射到下丘脑，并传向脑干以引发情绪行为；另一条投射到皮层引发对情绪的直观感受。他们还认为，下丘脑是一个在进化上相当古老的脑区，参与到感觉输入转换为行为输出的过程中；而该过程又受到进化上更晚出现的新皮层的控制。新皮层作为更高级的脑区，能够控制下丘脑，从而控制了行为。

到了20世纪30年代，神经生物学家James Papez通过“站在巨人的肩膀上”，对前人的工作进行思考和总结后，提出了“Papez环路”，他拓展了Cannon和Bard的假说，加入了扣带回和海马。感觉输入由丘脑传到扣带回产生情绪感受，又进一步投射到海马，并传至下丘脑，引发情绪行为，最终又返回丘脑，形成闭环。这样，下丘脑和皮层之间就形成了双向的连接，意味着情绪感受和情绪行为能够相互影响。Papez环路在结构上与神经解剖学家Broca定义的“边缘叶”十分相似，因而在20世纪50年代后，Paul MacLean等人提出了“边缘系统”，包括了扣带回、海马、丘脑、杏仁核等结构。

边缘系统的提出具有重要意义，将许多皮层和皮层下区域变成了与情绪相关的功能结构，同时也将情绪的起源与演化与边缘系统的出现和演变相联系了起来。然而随着研究的不断深入，学界对边缘系统的质疑愈发强烈，边缘系统和情绪的关系似乎远没有想像中的那么紧密，边缘系统的脑区也负责其他的认知功能，而一些不属于边缘系统的脑区也会参与情绪中。

二、现代情绪理论

当今情绪领域主要由两位领军人物主导，一位是著名认知心理学家Edmund Rolls，另一位则是著名神经生物学家David Anderson。他们在各自的专著与综述中都给出了对情绪的定义，我将其称为情绪的现代定义，总结一下便是：情绪是由外界刺激引发的一种神经状态，包括了情绪感受与情绪行为。David Anderson在2014年发表于Cell的重磅综述提到：

Here, we will argue that an ‘emotion’ constitutes an internal, central (as in central nervous system) state, which is triggered by specific stimuli (extrinsic or intrinsic to the organism). 

我们认为情绪组成了一个由特定刺激（无论外在还是内在）引发的大脑内在状态。

之前一直提到，情绪包括情绪感受和情绪行为，所以动物一旦表现出情绪行为，则说明动物存在情绪，而是否具有情绪感受，则取决于大脑发育程度（我自己的观点），哺乳动物有边缘系统与新皮层，因此在发育基础上具备有产生情绪感受的能力。

回到我们的主题，抑郁症就是大脑内部状态出了问题，即情绪感受的障碍。但就如开头所说的，子非鱼，安知鱼之乐？我们不可能问小鼠或者猴子emo没有，所以有没有什么方法能推测动物的情绪状态呢？答案便是行为学。不同的情绪状态，动物会展现出不同的情绪行为，因此通过测量动物的行为，就能反推出其所处的情绪状态，这便是情绪神经生物学研究的主要方法——测行为（ps：一个相当折磨人的过程）。

三、抑郁指标的争议与迷思

要想检测小鼠的抑郁行为，首先得让小鼠抑郁，科研人员设计了一堆制造应激的方案，包括慢性束缚应激（捆绑play），慢性社交挫败应激（暴力鼠来打它）等等，完成了抑郁症的造模之后，就要检测抑郁行为。

抑郁状态下有两类行为表现，快感缺失和绝望。科学家据此设计出了在小鼠模型上的检测方法，用糖水偏好来检测快感缺失，为什么要这么设计呢？因为小鼠非常喜欢吃甜的东西，把水和糖水放在它面前，它会非常明显地更偏爱喝糖水，理论上甜味会让它感到快乐，但抑郁的小鼠处于快感缺失的状态，就不会那么爱喝糖水了，因此通过糖水偏好减少的程度来判断小鼠快感缺失的程度。

那怎么检测绝望呢？1977年，Nature发表了一篇论文，他们将鼠扔进水里，然后它会非常猛烈的挣扎，但是在挣扎的间隙会静止一会儿，科学家认为这是它开摆了，也就是处于绝望的状态。这个方法叫“强迫游泳”，理论上鼠在强迫游泳中不动的时间越长，就越绝望。类似的方法还有悬尾，就是缠住尾巴然后把鼠给吊起来，看它不挣扎的时间。

糖水偏好、悬尾和强迫游泳很快就成了学术界最常用的检测抑郁的方法，你点开现在任何一篇在小鼠模型上研究抑郁的论文，他们几乎都是使用的这几种方法。但在几十年的应用后，越来越多的学者开始认为这种方法不靠谱。

用静止不动的时间定义绝望本身就很迷，有可能是小鼠当时就不想动，所以有的论文会先检测他们的运动能力有无差别；再者，学术界已经认识到，悬尾和强迫游泳除了把实验对象搞得很应激之外，很难得到符合事实的结果（玄学加持，你做过你就懂了），因此正如之前Nature上的一篇评论所述：

The National Institute of Mental Health has for some time been discouraging the use of certain behavioral assays, including the forced swim and tail suspension test, as models of depression.

美国国家心理健康研究所已经在一些情况下不再支持一些抑郁症行为学范式的使用，包括强迫游泳和悬尾。

用糖水偏好来定义快感缺失看起来更合理，但同样存在非常大的问题，这个问题来自肠脑轴领域的领军人物Ivan de Ajraujo等人的工作，他们在2006年报道了无法感知甜味的鼠依旧对糖水有很强的偏好，后来的研究表明，将甜味剂（不能提供能量）和糖水放一起，小鼠依旧偏好喝糖水，从而提示了小鼠的偏好来自对能量的渴望，而非出于甜味的快感。要排除能量需求的干扰，只能用甜味剂来做糖水偏好，而非用真正的糖水。然而学术界数十年来的文献几乎都用蔗糖当作检测糖水偏好的工具，所以研究结果全受到了干扰。

我之前问Ivan糖水偏好的问题，他耸耸肩，说：“结果一定不好看吧”，因此抑郁症领域行为范式的混乱可见一斑。

三、曙光：达尔文的启示

就没有更客观的方法去研究抑郁症了吗？有的。总所周知，达尔文写了《物种起源》，一举成为进化生物学的祖师爷。而达尔文还出版过一本和情绪有关的书，即《人类和动物情感的表达》。达尔文这本书中提出，动物在不同的情绪状态会存在不同的表情。这里的表情不止是面部表情，肢体动作等都属于表情的范畴。达尔文认为，一些行为在一开始对解决某种情景下的问题是有用的，而在面对这种情景时，动物又会产生某种情绪，于是这些行为和情绪总是一起出现，以至于到了后来，有的行为不能再解决什么问题了，但是当相应的情绪被唤起时，动物还是做出了那些行为，便成为了表情。

另一个说明表情重要性的例子是来自电生理的记录，通过全脑大尺度的电极记录，科学家发现小鼠和猕猴的大脑都有非常多的自发电活动，在不需要视觉任务时，只要小鼠运动起来，视皮层也出现极其活跃的电活动，其活跃程度远超视觉功能所需。这些电活动如果只是纯粹的”神经噪音“，何必耗费大量的能量，占用大量的神经计算资源来产生？神经科学家Carson Stringer实验室发现，这些自发活动大都与细微的运动，也就是表情相关，相当于大脑把相当多的电活动都用到了表情上。

更进一步的证据来源于近年来的一篇Current Biology文章和一篇Cell Reports文章，前者发现小鼠在听到代表着奖赏的声音信号时，鼻尖部和胡须会迅速出现颤动，并且发现支配这些胡须运动的运动皮层神经元上游来自一个和奖赏相关的脑区，更加说明了这些面部运动是具有情绪性的。

而另一篇cell reports文章则发现，在寻求奖赏行为的测试中，通过胡须、瞳孔等面部的运动能直接预测小鼠下一步的选择，说明了表情在功能上的意义。

因此表情研究便成为了一个新的可能改变情绪研究的范式，在2010年，研究人员在Nature Methods报道了一项小鼠的面部表情分析，他们通过瞪眼法人为归类了小鼠被电击后的表情，并予以分级，制作了一张小鼠的痛度表，为疼痛相关研究提供了参考。

那怎么系统地、大批量地精细研究小鼠的行为呢？深圳先进院的王立平老师开发了一个名为BehaviorAtlas的系统，能够构建动物的3D行为模式，并且对精细的行为进行注释，解释这个小鼠现在正在进行什么运动。

通过BehaviorAtlas，王立平实验室对抑郁小鼠的行为进行了重新分析，总结了抑郁小鼠与正常小鼠精细行为上的区别，为行为学研究提供了一种新思路。

但是问题依然是存在的，表情分析不同实验室的数据差异大，可重复性差，而且并不是国际主流的研究方案，要让学界摒弃旧的方法，实现范式转移依旧有很长的路要走。不过改变正在发生，2020年，神经科学老牌期刊Journal of Neuroscience的一篇论文提出了神经科学未来50年要进行的工作，其中特别强调了行为学的发展：

Over the next 50 years, approaches used in behavioral neuroscience will more closely resemble the sophisticated methods being used to functionally dissect neural circuits. Computer vision technology will enable fully automated, high-throughput, unbiased behavioral analysis, exponentially pushing the field forward.

在接下来的50年内，行为神经科学方法在复杂和巧妙程度上应该向那些解析神经环路的方法靠齐，而计算机视觉技术将带来全自动、高通量和无偏倚的行为学分析，推动神经科学大力向前。

四、结语

回到标题，动物会抑郁吗？答案就变得显而易见了，在2004年，研究人员通过繁育对电击易感的大鼠，制造出了先天抑郁易感的大鼠，但这个方法依旧不够自然。2015年，重庆医科大学的谢鹏课题组报道了自然抑郁猴模型，将17-22只猕猴养在一起，往往有1只会被孤立，出现类似抑郁的行为，说明在正常的动物社会群体中也会出现抑郁的个体。

在过去的数十年内，学界都是用十分刻意的、脱离自然的抑郁造模和检验范式，2023年发表在Nature的评述指出，要让实验动物更加回归自然，以此思维思考抑郁研究，就要用更自然的方式进行造模和检验，目前尚不存在自然抑郁的小鼠模型，但更加自然的行为检测范式已经浮出水面，即通过分析小鼠表情来评估抑郁状态。