创新药头部企业亚盛医药（6855.HK）今日宣布，公司自主研发的新型选择性Bcl-2抑制剂APG-2575的新药上市申请（NDA）已获国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）受理，并拟纳入优先审评用于治疗难治性/复发/（r/r）慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者。这是首个在国内提交NDA的国产原研Bcl-2抑制剂，有望成为全球第二个上市的Bcl-2抑制剂。
此次提交的NDA是基于一项在中国开展的关键注册II期临床研究（APG2575CC201）结果。该研究旨在评估APG-2575单药治疗r/r CLL/SLL患者的有效性和安全性，该研究的主要终点指标为总缓解率（ORR）。
剑指“难成药”靶点，国产原研新药打破空窗
Bcl-2是一种细胞凋亡抑制因子，在许多恶性血液肿瘤特别是CLL/SLL中过度表达，是癌细胞逃避凋亡的重要机制之一。因此，靶向并抑制Bcl-2蛋白一度成为了癌症治疗的热门研究策略；Bcl-2也自然成了理想的药物作用靶点。
然而，自Bcl-2靶点在1985年被首次发现起，历经30余年后，艾伯维的Bcl-2抑制剂维奈克拉，于 2016年获批上市，且迄今8年来在全球范围内尚无第二款药物问世。至今，全球仅有维奈克拉获批上市，在CLL/SLL治疗领域尚未有任何一款Bcl-2抑制剂在中国获批。维奈克拉2023年全球销售额22.88亿美元，同比增长13.9%。据市场分析，维奈克拉峰值销售有望在2026年达到60亿美元。
究其根本，Bcl-2靶点的药物开发难度极高。因其作用机制是蛋白-蛋白相互作用 (Protein-protein Interaction, PPI)，靶点结合界面比较大，很难设计小分子去抑制并发挥阻断作用。此外，Bcl-2靶点位于线粒体膜上，线粒体是双膜结构，属于细胞中结构最复杂、最难的部分之一，药物需要先通过细胞膜进入细胞后才能进一步作用于线粒体膜上，这无疑更加大了成药难度。
APG-2575是亚盛医药自主研发的新型口服Bcl-2选择性抑制剂，通过选择性抑制Bcl-2蛋白，恢复肿瘤细胞的正常凋亡过程，从而达到治疗肿瘤的目的。此次APG-2575的NDA受理，意味着Bcl-2靶点新药领域的长达八年的空窗即将被打破；在近40年时间跨度后，全球第二个上市的Bcl-2抑制剂即将诞生。
亚盛医药董事长、CEO杨大俊博士表示：“目前全球仅有一款Bcl-2抑制剂获批上市, 充分说明了该领域药物研发的难度和挑战。亚盛医药创始团队在细胞凋亡领域已有20多年的研发历史，针对Bcl-2靶点更是深度布局。”
国内首个治疗CLL/SLL的Bcl-2抑制剂，填补临床急需
CLL/SLL是一种成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，多发于老年患者，是西方国家最常见的成人白血病类型，全球每年新增病例超过10万例。中国CLL/SLL的发病率相对欧美国家较低，但呈明显上升趋势，且具有发病年龄低、侵袭度高等特点。SLL与CLL是同一种疾病的不同表现，约20％的SLL进展为CLL。
尽管免疫化疗及布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）等治疗手段明显提高了CLL/SLL患者初治缓解率，但因现有治疗方法的局限、患者预后不佳、疾病对生活质量的严重影响和肿瘤本身的复杂性等原因，r/r CLL/SLL患者仍迫切需要更安全有效的治疗选择。
Bcl-2抑制剂的出现让CLL/SLL的治疗有了进一步的革新。目前，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南已将Bcl-2抑制剂推荐为BTKi治疗失败的CLL/SLL患者的治疗首选，当前，国外的CLL/SLL临床治疗已进入了“无化疗”“固定疗程”的新时代。然而，在CLL/SLL治疗领域，国内目前尚未有任何一款Bcl-2抑制剂获批。
APG-2575是全球第二个、中国首个看到明确疗效、并进入关键注册临床阶段的Bcl-2抑制剂，在多种血液肿瘤和实体瘤治疗领域具备广阔的治疗前景，特别在CLL/SLL患者中具有单药和联合治疗潜力。
此次APG-2575的NDA受理，意味着该药物有望成为国内CLL/SLL领域首个上市的Bcl-2抑制剂，填补临床急需。
全球best-in-class潜力，真正 “以患者为中心的创新”
作为全球第二个、中国首个看到明确疗效、并进入关键注册临床阶段的Bcl-2抑制剂，APG-2575的临床进展颇受全球肿瘤学界关注，频频亮相美国血液学会（ASH）年会、美国临床肿瘤学会（ASCO）年会等国际顶级学术盛会，并多次斩获口头报告。
已公开的多项临床研究结果均显示，相较于全球首个Bcl-2抑制剂因耐受性而采用起效较慢的剂量五周梯度递增方案，APG-2575采用每日梯度剂量递增的创新给药方式，在4-6天内完成剂量递增这不仅可实现快速剂量递增，短时间内即可达到治疗剂量，还有助于缩短患者的住院时间，提高患者治疗依从性，为患者带来快速应答，同时安全性良好，不增加肿瘤溶解综合征（TLS）的发生率。 而TLS是此前Bcl-2抑制剂产品最大的安全性风险。
这意味着APG-2575这一全球同类最佳（best-in-class）潜力药物有望成为患者
更安全、有效，且便捷的治疗选择。
曾有业内权威专家点评：“四周阶梯递进给药需要一个月时间才能达到最终的治疗剂量，缓慢递增可能并不是最有利于疾病控制的给药策略。如果新的Bcl-2抑制剂研发过程可以考虑采用降低风险的策略，既不增加患者TLS的风险，又能更加快速让患者接受最终治疗剂量的药物，让患者得到获益，这显然就是一种真正“以患者为中心’的创新。”
目前，APG-2575正在开展多项注册III期临床试验，分别为联合BTKi治疗经治CLL/SLL患者的全球注册III期临床试验（由美国FDA许可）；联合阿可替尼一线治疗初治CLL/SLL患者的全球注册III期临床试验；联合阿扎胞苷（AZA）一线治疗新诊断老年或不耐受标准化疗的急性髓系白血病（AML）的全球注册III期临床试验；联合AZA一线治疗新诊断中高危骨髓增生异常综合征（MDS）患者的全球注册III期临床试验。随着未来更多适应症的探索与获批，APG-2575这一中国原创、国际领先的药物将为全球血液肿瘤患者带去新的治疗选择。
杨大俊博士表示：“此次我们的APG-2575提交NDA，为首个国产原研Bcl-2抑制剂，这一进展无疑是亚盛医药十五年深耕历程中又一个具有标志性意义的里程碑。针对r/r CLL/SLL患者的治疗是目前全球尚未满足的临床需求，APG-2575走到这一关键节点，体现了亚盛医药在全球医药领域的创新实力。我们将加速APG-2575在全球层面多适应症领域的开发，更快地造福患者。同时亚盛也将继续坚守‘解决中国乃至全球患者尚未满足的临床需求’的使命，带来更多重磅创新药物，惠及更多患者。”
始终瞄准中国乃至全球患者“无药可医、尚未满足”的临床需求，18A头部企业亚盛医药在研的均为具全球First-in-class（同类首个）、Best-in-class（同类最佳）潜力的药物。目前，亚盛医药已在血液肿瘤领域建立起深厚的护城河。公司第一个商业化品种为中国首个获批上市的第三代BCR-ABL抑制剂奥雷巴替尼（商品名：耐立克®），该药物的出现打破了临床无药可医，充分展示了亚盛医药在血液肿瘤领域的深厚积淀。可以预见的是， APG-2575即将接过耐立克®的接力棒，成为又一个中国本土创新药的优秀典范。
