暨大张力团队揭秘酸化修饰抗焦虑的新机制，拿下Cell子刊！

做学术是件非常枯燥乏味且压力大的事情了，在学术研究中平衡工作和个人生活，保持身心健康是一个挑战，也是非常重要的。想必相当一部分人会觉得现在的生活压力大，感到焦虑，但又不知道如何释放压力，最后让自己变得身心俱疲，当感到压力过大时，不要犹豫寻求帮助。小薇最近在查阅文献的时候就发现了一篇好文章，Ta揭示了跑步可以缓解焦虑，但是跑步是如何缓解焦虑的呢？让我们一起来看看吧！

今天小薇要分享的这篇文章是暨南大学张力团队发表在杂志《Cell Metabolism》（IF=27.7）上，题为“Physical exercise mediates cortical synaptic protein lactylation to improve stress resilience”的文章。本研究揭示了运动通过增强特定突触蛋白（SNAP91）蛋白的乳酸化来改善突触结构和功能，从而发挥抗焦虑作用的机制。为理解运动如何通过代谢途径影响大脑功能提供了新的见解，并为运动训练改善焦虑行为提供了新的证据。

本文章的亮点有如下：

1. 新的抗焦虑机制：研究显示运动诱导的乳酸能显著增强多种突触蛋白的乳酰化，可以改善焦虑行为。

2. 应用乳酸化修饰组学技术：利用乳酸化修饰组学技术，识别和定量蛋白质上的乳酸化修饰。

3. 跨学科研究：结合运动科学、神经生物学、蛋白质组学和代谢学等多个学科的知识，展示了跨学科研究在解决复杂科学问题中的潜力。

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题目：体育锻炼介导皮层突触蛋白乳酸化，提高应激恢复能力

杂志：Cell Metabolism

影响因子：IF=27.7

发表时间：2024年8月

公众号回复“123”领取原文PDF，文献编号：20240923

研究背景

乳酸是人体适应运动训练的关键代谢物，能有效缓解焦虑样障碍。然而，乳酸在运动介导的抗焦虑作用中的生物学机制尚未得到全面的研究。

体育锻炼可有效地改变体内各种代谢物的稳态。但这些代谢物在抗焦虑作用中的潜在作用尚未明了。

研究思路

（1）首先建立慢性束缚压力应激（CRS）小鼠模型，观察研究运动对焦虑行为的影响。

（2）接着测量了运动后小鼠肝脏、肌肉组织、内侧前额叶皮层（mPFC）中的乳酸水平，以及mPFC组织中乳酸合成的关键酶——乳酸脱氢酶A/B（LDHA/B）的mRNA和蛋白水平。

（3）定制SNAP91 K885位点的乳酸化修饰抗体，以进一步确认运动训练对SNAP91乳酸化水平的影响。

（4）构建SNAP91蛋白点突变小鼠（K885R），并观察了这种突变对突触结构和功能的影响。

（5）通过透射电镜扫描观察突触结构的变化，并通过行为测试评估突变小鼠的焦虑样行为。    

主要结果

1 长期运动可提高循环乳酸水平，增强应激恢复能力

青春期小鼠在CRS模型中，通过14d的跑步机运动可以有效预防焦虑样行为，并且这种运动能够显著提高循环乳酸水平和脑内乳酸浓度，表明乳酸可能在运动的抗焦虑效果中发挥核心作用。

此外，通过静脉注射乳酸或使用二氯乙酸（DCA）调节乳酸生成，可以模拟或抑制运动训练的抗焦虑作用，进一步证实了乳酸在运动中缓解焦虑的重要作用。    

图1 跑步机运动通过增强乳酸生物生成来防止类似焦虑的行为

2 运动增强了mPFC突触蛋白的乳酸化

蛋白质组学分析发现，运动训练能够增提高脑中SNAP91的乳酸化水平，这种乳酸化修饰与改善突触结构和功能相关，从而有助于缓解CRS引起的焦虑行为。

此外，乳酸化修饰的调节具有区域特异性和运动强度依赖性，其中mPFC对乳酸代谢特别敏感，当运动强度在10米/分钟时对乳酸化水平和抗焦虑效果有最佳影响。    

图2 运动增强了mPFC中突触蛋白的乳酸化    

图3 运动训练下突触结构和功能的改善与SNAP91乳酸化的增强有关

3 SNAP91的乳酸化维持皮层活性和应激恢复能力

使用腺相关病毒（AAV）表达位点突变的SNAP91蛋白，发现mPFC中SNAP91乳酸化的降低会导致突触前囊泡密度减少、突触结构蛋白表达降低和PSD完整性受损，这些结构变化伴随着神经元兴奋性的降低和突触传递功能的损害。    

图4 剥夺SNAP91乳酸化会损害突触的结构和功能    

图5 SNAP91乳酸化维持皮层神经功能和应激恢复能力

4 体育锻炼通过增强SNAP91的乳酸化来防止类似焦虑的行

在小鼠模型中抑制SNAP91蛋白的乳酸化，即使进行规律的运动训练，也无法提高SNAP91的乳酸化水平，导致突触结构和功能受损，以及神经元活性下降，这些变化与运动训练的抗焦虑效果的丧失相一致。

此外，通过CRISPR/Cas9介导的位点特异性基因编辑模型进一步证实，SNAP91乳酸化是运动训练抗焦虑作用的关键因素，突触蛋白乳酸化在调节应激恢复能力中起着重要作用。    

图6 运动训练通过上调SNAP91乳酸化来增强皮质突触功能    

图7 SNAP91(K885R)的体内基因组编辑重现了结构和行为缺陷

文章小结

综上，本研究揭示了运动后体内乳酸水平的提升能够通过促进大脑皮层中特定突触蛋白的乳酰化，进而优化突触的结构和功能，有效减轻由压力引起的焦虑反应，揭示了“代谢-脑”通路，为理解运动如何通过代谢途径影响大脑功能提供了新的见解，并为运动训练改善焦虑行为提供了新的证据。读到这里，小伙伴们是否迫不及待想要去运动，释放压力了？定期从工作中抽身，进行短暂的休息，才能更有力量地前行。就像动一动手指，关注小薇，小薇就会充满动力，继续每天都会为你推荐新鲜、有深度的内容！！！无论是课题申请还是生信技术分析，只要你需要，小薇都能提供~    

文章索引

Yan L, Wang Y, Hu H, Yang D, Wang W, Luo Z, Wang Y, Yang F, So KF, Zhang L. Physical exercise mediates cortical synaptic protein lactylation to improve stress resilience. Cell Metab. 2024 Aug 9: S1550-4131(24)00289-4. doi: 10.1016/j.cmet.2024.07.018. Epub ahead of print. PMID: 39163863.