生命学院席莹组开发促进肺泡再生、治疗肺纤维化的新方法

近日，上海科技大学生命科学与技术学院席莹课题组在国际学术期刊《分子治疗》（Molecular Therapy）上发表了题为“CasRx-based Wnt activation promotes alveolar regeneration while ameliorating pulmonary fibrosis in a mouse model of lung injury”的研究论文，报道了利用RNA编辑系统CRISPR/CasRx敲低β-Catenin降解复合物中的骨架蛋白Axin，特异激活肺上皮细胞中Wnt/β-Catenin信号通路，促进了肺泡再生，并在小鼠模型中抑制了肺纤维化。

肺纤维化是一种慢性进展性疾病，也是多种慢性肺部疾病的终末病理表现，以特发性肺纤维化（IPF）最为常见。IPF确诊后的中位生存期仅2-3年。IPF起始于上皮细胞损伤，持续或反复的损伤使得上皮再生修复发生障碍，而间质区域的成纤维细胞增殖并分化为肌成纤维细胞，过量沉积细胞外基质进一步破坏肺泡结构，引起呼吸功能受阻。当前仅有吡非尼酮和尼达尼布这两个治疗IPF的药物获批，但它们仅能减缓疾病进程，不能根治或者逆转疾病。肺移植仍是IPF最有效的治疗手段，然而由于肺移植供体资源稀缺、手术难度大且费用高昂，临床上亟需新的治疗手段。

Wnt/β-Catenin信号通路在组织发育、稳态维持与组织再生中发挥重要作用。成体中Wnt/β-Catenin信号通路激活干细胞活性，但Wnt/β-Catenin信号的过度激活存在致癌风险。在肺组织中，Wnt/β-Catenin信号维持肺泡干细胞活性，在损伤发生时促进肺泡干细胞增殖，从而有利于上皮屏障的修复。但在成纤维细胞中，Wnt/β-Catenin信号通路的激活促进成纤维细胞激活，导致或加剧肺纤维化。因此，Wnt/β-Catenin信号通路的激活必须满足瞬时性和细胞类型特异性两个要求，即通过特异性激活肺上皮细胞中的Wnt/β-Catenin信号通路，重建上皮屏障、恢复肺功能。

本研究利用RNA编辑元件CasRx敲低β-Catenin降解复合物中的骨架蛋白Axin，包括Axin1和Axin2，稳定β-Catenin，激活Wnt/β-Catenin信号通路。编辑元件由AAV6载体通过气管特异性地递送到肺上皮细胞，激活肺上皮细胞中的Wnt/β-Catenin信号通路，而不影响其他细胞类型。结果表明，上皮细胞中特异的Wnt/β-Catenin信号通路激活不仅促进了肺泡再生，还能在预防性和治疗性模型中抑制博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化（图1）。该研究第一次证明了促进肺泡干细胞增殖可以有效治疗肺纤维化，为IPF提供了一种新的潜在治疗手段。

上海科技大学生命学院2021级博士生沈晟晞为本文的第一作者，席莹教授为本文通讯作者，上海科技大学为第一完成单位。上海科技大学生命学院许文青教授、池天教授，以及中国医学科学院生物医学工程研究所黄鹏羽教授合作参与了本论文的研究工作。

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doi: 10.1016/j.ymthe.2024.09.008