Nat Commun | 龙尔平等合作建立人类肺组织单细胞多组学图谱定位肺癌遗传易感靶点

疾病的发生发展的本质，源于细胞状态的改变和细胞生态系统的异常，受到遗传因素和环境因素的共同影响。在过去几十年，科学家们不断尝试以更精密尺度和更高分辨率来探索细胞内部信息的规律，从而深入理解疾病机制，寻找精准治疗的新靶点和干预手段。建立人类肺组织的单细胞多组学图谱，对于理解呼吸疾病的复杂机制至关重要。然而，领域内仍面临不同层次组学数据整合困难，转录调控的高度细胞类型特异性和环境暴露互作等核心挑战。

近日，中国医学科学院基础医学研究所龙尔平、美国国立卫生研究院Jiyeon Choi、韩国延世大学Eun Young Kim团队合作，在Nature Communications上发表了题为“Context-aware single-cell multiomics approach identifies cell-type specific lung cancer susceptibility genes”的研究论文。该研究运用单细胞同胞转录组和表观遗传组测序技术，建立了第一个人类肺组织单细胞多组学图谱；研发不同层次的多组学整合手段，发现了介导肺癌遗传易感性的不同细胞亚群、关键分子及信号通路；阐明了细胞类型特异的肺癌易感基因和演变规律，提供了具有潜在临床应用价值的肺癌精准诊疗靶点和关键分子表型。    

图1. 本研究的总体思路流程

研究团队首先从性别年龄匹配的吸烟与非吸烟者中收集肺组织样本，进行了单细胞同胞多组学测序，整合了117911个单细胞的高质量转录组和表观遗传组学数据，构建了人肺单细胞多组学图谱。通过跨组学的权重网络整合，鉴定了包括罕见增殖亚群AT2-pro在内的23种细胞类型。通过细胞互作分析，发现了吸烟与非吸烟者显著差异的关键分子和信号通路。团队进一步将肺癌的易感基因座与图谱中的顺式调控元件进行共定位，结合转录因子印迹等一系列分析，对基因座内的变异位点进行功能注释，阐明了上皮细胞和免疫细胞在肺癌演变规律的关键作用。

团队针对转录组RNA-seq和表观遗传组ATAC-seq的数据特征，创新了一套多层次的顺式调控元件-靶基因关联算法，定位了64个肺癌易感基因，为后续的药物研发和干预提供具有潜在临床应用价值的精准诊疗靶点和关键分子表型。    

图2. 人类肺组织单细胞多组学（转录组和表观遗传组学）图谱

研究团队表示，人类肺组织单细胞多组学图谱具有广阔的应用前景，与蛋白组和微生物组图谱联合，揭示不同组学层次间的互作机制，并拓展至慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺病）等重大呼吸疾病，解析不同病程和表型间的分子机制。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-52356-9