超全，常见肿瘤标志物汇总！

作者：科研根号三发布时间：2024-10-15

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一、肿瘤生物标志物发展进程

生物标志物是指在血液、其他体液或组织中发现的一种生物分子，它是正常或异常过程、某种状况或疾病的标志。根据美国国家癌症研究所（http://www.cancer.gov/dictionary）的定义，生物标志物可用于观察人体对疾病或病症治疗的反应情况。

肿瘤生物标志物存在于肿瘤组织或体液（如血液、尿液、粪便、唾液）中，由肿瘤或机体对肿瘤的反应产生。肿瘤生物标志物领域的目标是开发灵敏、特异、可靠、成本效益高、可重复、功能强大的检测和监测策略，用于肿瘤风险指示、肿瘤监测和肿瘤分类，以便患者能接受最合适的治疗，医生能监测肿瘤的进展、消退和复发。自 1846 年发现第一个肿瘤生物标志物--本斯-琼斯蛋白（BJP）以来，这一领域经历了多个阶段，在研究人员、临床人员和患者的共同努力下取得了重大而实质性的进展。

肿瘤生物标志物历史时间线，DOI: 10.1038/s41392-024-01823-2

二、肿瘤生物标志物分类

肿瘤生物标志物种类繁多，可以根据不同的标准进行分类。

将肿瘤生物标志物按照组织来源进行划分：来源于血液、肿瘤组织以及粪便、尿液、唾液等其他生物流体的肿瘤生物标志物。

1、来源于血液的肿瘤生物标志物

血液中的肿瘤生物标志物对于肿瘤的诊断和治疗极为重要。它们在早期肿瘤诊断、肿瘤分期评估、抗癌策略选择、治疗反应监测以及预后方面具有至关重要的参考价值。在此，我们总结了血液中常见的肿瘤标志物及其在癌症中的作用。

AFP：胚胎抗原物质，只在胎儿期出现，成年后逐渐下降并消失。健康成年人血清中 AFP 的浓度小于 10 μg/L。目前，AFP 是用于肝细胞癌的最常用的肿瘤标志物。

CEA ：胚胎抗原物质，只在胎儿期出现，成年后逐渐下降并消失。作为广谱肿瘤标志物，CEA 在 70%的结直肠癌、55%的胰腺癌、50%的胃癌、45%的肺癌、40%的乳腺癌、40%的尿道癌和 25%的卵巢癌患者中升高。CEA 的灵敏度和特异性较差，这使得 CEA 不适合用于肿瘤筛查。将 CEA 与其他生物标志物结合使用，可以提高其在临床实践中的实际意义。

SCCA：鳞状细胞癌抗原（SCCA），一种肿瘤特异性抗原，SCCA 被用作宫颈癌的肿瘤生物标志物，其在宫颈癌诊断中具有高度的独立诊断价值，SCCA 的血清水平与宫颈 SCC 的阶段、侵袭程度、复发和进展相关。在肺癌、食管癌、泌尿生殖系统癌等多种SCCA中均发现高水平的SCCA。

TPS：TPS 的水平主要取决于增殖期细胞的数量，而不是肿瘤细胞的总数量。多种肿瘤中 TPS 的血清水平明显增加，包括子宫内膜癌、膀胱癌、非小细胞肺癌、皮肤癌、男性尿道癌、前列腺癌、胰腺癌、结直肠癌等。由于其敏感性和器官特异性不足，TPS 的主要应用是监测治疗效果，预测肿瘤进展和复发，而不是诊断用途。

PSA：升高的血清 PSA 水平代表前列腺疾病，包括前列腺炎、良性前列腺增生和前列腺癌。对于前列腺癌的早期诊断，血清 PSA 的阳性临界值大于 10 ng/mL。PSA 在前列腺癌诊断中的特异性仅为 20-40%。一些非癌性病理，如炎症、创伤或良性前列腺增生，也可能提高 PSA 水平，导致较高的假阳性率。此外，PSA 无法区分前列腺癌的惰性和攻击性形式，可能会忽视初始血清 PSA 水平低的攻击性前列腺癌。所有上述因素使得前列腺癌现在成为一种“过度诊断”和“过度治疗”的癌症。总之，PSA 水平在前列腺癌诊断和预测中是一个有前景的生物标志物。

NSE：在中枢或周围神经元的恶性转化过程中，细胞增殖加速，伴随着增强的糖酵解和 NSE 表达增加。NSE 在神经和神经内分泌起源的癌症的诊断、预后和治疗效果评估中发挥着关键作用。具有神经内分泌特性的小细胞肺癌中也观察到 NSE 水平升高。目前认为血清 NSE 是小细胞肺癌分期、监测治疗和预测复发的临床潜在生物标志物。

AFU：在正常情况下，血清 AFU 水平保持较低。然而，只要肿瘤侵袭人体，血清 AFU 水平会迅速增加，并且其水平与肿瘤阶段和大小密切相关。多项研究表明，AFU 是肝细胞癌检测最有价值的生物标志物之一，敏感性为 85%，特异性为 91%。在某些非肿瘤性状况下，如肝硬化、慢性肝炎和消化道出血，AFU 的血清水平也会轻微升高。

LDH：高血清 LDH 水平与癌干细胞的增殖、增强的侵袭性和转移性、癌症的预后不良以及放疗和化疗抵抗有关。在黑色素瘤、肾细胞癌和结直肠癌患者中，具有不良预后和远处转移的患者，血清 LDH 水平被认为是预后的主要预测指标。

CA72-4：糖蛋白抗原 72-4（CA72-4）是 1981 年在乳腺癌肝转移中发现的一种粘蛋白胚癌胚胎抗原，高度表达于人类腺癌中。CA72-4 血清水平的升高是诊断包括胃癌、胰腺癌、结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、宫颈癌和子宫内膜癌等癌症的有效指标。尤其值得注意的是，CA72-4 在消化系统肿瘤患者中具有诊断价值，尤其是在胃癌患者中，其敏感性和特异性均优于其他肿瘤标志物。

CA125：最初是在针对卵巢癌细胞系 OVCA433 的单克隆抗体 OC125 筛选中发现的。因此，CA125 已成为监测上皮性卵巢癌最重要的生物标志物之一，其在卵巢癌诊断中的敏感性达到约 70%。

CA242：研究表明，通过对 34,680 名临床定义为 27 种疾病的患者的血清 CA242 水平进行分析表明，胰腺癌、宫颈癌和淋巴瘤患者的血清 CA242 水平最高，其次是食道癌、大肠癌、卵巢癌和乳腺癌。因此，CA242 的主要应用是作为大肠癌和胰腺癌的生物标志物。

CA15-3：在包括乳腺、食道、胃、十二指肠、胰腺、子宫、前列腺和肺在内的正常组织中表达。值得注意的是，CA15-3 在大多数人类癌症中过度表达，并被认为是癌症的关键生物标志物，尤其是用于指示癌症转移。正常血清 CA15-3 水平的参考值小于 28 U/mL。在乳腺癌中，血清 CA15-3 作为辅助诊断指标，其诊断敏感性为 61.5-70%，高于 CEA。因此，CA15-3 与 CEA 结合是乳腺癌诊断最常用的方法。同时，CA15-3 也是评估乳腺癌术后恢复、复发和转移的关键指标。值得注意的是，乳腺、肝脏、消化道、肺和其他器官的良性疾病中血清 CA15-3 也会不同程度升高，但阳性率较低。

CA27-29：对于乳腺癌的检测，CA27-29 的敏感性为 84%，主要在乳腺癌患者中用于诊断和疗效评估。此外，它还可以与其他标志物结合使用，以提高乳腺癌诊断的特异性。CA27-29 水平的升高也出现在其他癌症中，包括结直肠癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌，以及乳腺和肝脏的良性疾病中。

CA50：通常在正常组织中不存在，胰腺癌、肺癌和结肠癌患者血清 CA50 水平最高。血清 CA50 在胰腺癌的诊断中非常有效，敏感性超过 84%。同时，胃癌和直肠癌患者显示血清 CA50 水平相似。

CA19-9：广泛分布在胰腺导管、胆囊和消化道等 Lewis 抗原阳性上皮细胞的细胞膜上。目前，CA19-9 是胰腺癌最常用和标准的生物标志物，诊断胰腺癌的中位敏感性为 79%。此外，CA19-9 也被用作其他癌症的生物标志物，特别是消化道癌症。

HE4：HE4 广泛表达在气管、唾液腺、肺组织等部位，并在卵巢癌、子宫内膜癌和肺癌中高度表达。同时，年龄和绝经状态也是影响 HE4 水平的重要因素。目前，血清 HE4 主要用于卵巢癌的诊断和复发监测，敏感性为 67%。HE4 也被用于评估卵巢癌的治疗效果。此外，HE4 在其他非妇科恶性肿瘤中也过度表达，包括非小细胞肺癌、胰腺癌和移行细胞癌。

Ferritin：Ferritin（铁蛋白）存在于肝脏、脾脏、骨髓和体液等多种正常组织中。血清铁蛋白水平与多种状况相关联。血清铁蛋白浓度低表明铁缺乏，如贫血和腹泻，而浓度高则表明铁过载，如血色素沉着症和溶血性贫血，或感染和肝病。

p2PSA：p2PSA 是一种相对稳定的前列腺特异性抗原前体，在早期前列腺癌的诊断中具有一定的临床价值。

HCG：非孕妇和绝经期女性的 HCG 血清水平保持在 5-10 U/L 的低水平，而在怀孕期间会急剧增加。在滋养细胞肿瘤、卵巢癌、睾丸癌、乳腺癌、肺癌、肝细胞癌、结直肠癌和肾癌中观察到 HCG 血清水平升高。尽管可以利用 HCG 水平监测疾病进展，但其水平太低，不能被视为诊断标志。

CAM17.1：针对消化系统，如胰腺、结肠、小肠和胆管等部位具有高特异性的粘蛋白。多项研究表明，CAM17.1 在胰腺癌中特别过表达，血清临界值为 39 U/L。

PIVKA-II：PIVKA-II 主要用于早期检测肝细胞癌，其敏感性和特异性分别为 97.5%和 90%。在其他肿瘤如胃癌和胰腺癌中，PIVKA-II 也在不同程度上升高。

GRP：GRP 在多种癌症中过度表达，包括 62%的结直肠癌患者、59%的胰腺癌患者、60%的前列腺癌患者、39%的乳腺癌患者和 74%的小细胞肺癌患者。

2、肿瘤组织衍生的肿瘤生物标志物

自 2000 年提出癌症的六大特征以来，肿瘤特征被认为是人类细胞在从正常状态转变为肿瘤生长状态过程中获得的一系列功能能力。

到目前为止，肿瘤已经具备了十四大主要特征，包括如下：

·维持增殖

·逃避生长抑制因子

·无限复制

·诱导血管生成

·抵抗细胞死亡

·激活侵袭和转移

·基因组不稳定性和突变

·肿瘤促进炎症

·细胞代谢紊乱

·免疫逃逸

·解锁表型可塑性

·非突变表观遗传重编程

·多态微生物群

·衰老细胞

以下总结了根据肿瘤特征划分的肿瘤组织的生物标志物。

2.1 持续增殖

癌症细胞能够采用多种策略来获取持续增殖的能力。

RAS：RAS 激活与多种肿瘤表型相关，包括细胞周期进展、增殖、转移和凋亡抵抗。此外，RAS 参与肿瘤细胞中的多种代谢过程，如有氧糖酵解、谷氨酰胺代谢、氧化还原稳态和脂质代谢，以支持肿瘤生长。重要的是，RAS 激活重塑了肿瘤微环境（TME），包括启动和维持血管生成，生产促炎因子，和免疫逃逸。RAS 突变是肿瘤发生和进展中的重要因素。大约 21%的所有恶性肿瘤有 RAS 突变，包括结直肠癌、胰管腺癌、肺腺癌和黑色素瘤。

KRAS：KRAS 突变已成为某些肿瘤，包括胰腺导管腺癌（PDAC），结直肠癌（CRC），以及肺癌的预后、诊断和治疗的生物标志物。KRAS 突变是导致肿瘤生成的最常见因素之一，其激活与肿瘤进展和预后不良相关。KRAS 是一个关键的肿瘤生物标志物。

PI3K-AKT-mTOR：PI3K-AKT-mTOR 已被证明在卵巢肿瘤的发生和药物耐药性中至关重要。pAKT 的水平是小细胞肺癌治疗的诊断生物标志物，涉及针对特定同源 PI3K 和 mTOR 的临床批准抑制剂的组合。TCGA 数据库表明 PIK3CA 基因突变在多种癌症中发生，包括 53%的子宫内膜癌，35%的乳腺癌，23%的宫颈癌，21%的胃癌，20%的头颈癌，20%的结直肠癌，15%的肺癌，以及 10%的胶质母细胞瘤。此外，PIK3CA 突变作为 HR+和 HER2-转移性乳腺癌的诊断生物标志物。

RAF-MEK-ERK：BRAF-MEK-ERK 途径的过度活跃与 ER 阴性或孕激素受体阴性乳腺癌患者的生存率较差相关，表明 RAS-RAF-MEK-ERK 途径的改变可以作为乳腺癌的预测和预后生物标志物。

PTEN：PTEN 功能和表达在多种癌症中经常发生改变，在包括前列腺癌、肾细胞癌、胰腺导管腺癌、结直肠癌、乳腺癌、子宫内膜癌、脑癌、皮肤癌和血液恶性肿瘤在内的各种癌症中作为预后和预测生物标志物发挥作用。

2.2 逃避生长抑制因子

除了诱导和维持生长刺激信号外，肿瘤细胞还避免了强大的程序来逃避生长限制和阻断，这主要依赖于肿瘤抑制基因的作用。

Rb：第一个被识别的肿瘤抑制基因，最初在视网膜母细胞瘤儿童中被发现。

TP53：在人类肿瘤中，TP53 是最常发生突变的基因，大约 50%的肿瘤携带 TP53 的突变或缺失。除了突变或缺失，肿瘤可能通过其他机制失去 p53 的功能。例如，病毒癌蛋白的过度表达或 MDM2 会导致 p53 蛋白的降解。

2.3 无限复制

无限增殖是肿瘤细胞的关键特征。正常细胞由于其反复的分裂周期会进入衰老状态，而肿瘤细胞能够无限复制，这一现象被称为无限复制。

Telomerase：端粒酶是一种DNA聚合酶，它通过向端粒DNA末端添加端粒重复片段来维持端粒长度，从而补偿细胞连续分裂过程中染色体末端的损耗。正常人类体细胞中的大多数缺乏端粒酶维持机制，而大量癌症细胞具有高度活跃的端粒酶维持机制。在众多人类癌症中观察到端粒酶维持机制的激活，如乳腺癌、结直肠癌、肾癌、宫颈癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、甲状腺癌和膀胱癌，端粒酶确保了癌细胞的无限复制性。

2.4 诱导血管生成

在肿瘤的起始和进展过程中，新的血管系统可以运输营养和氧气，并排出代谢废物，这对肿瘤生长至关重要。从预血管化增生到高度血管化和逐渐生长的肿瘤的过程被称为“血管生成开关”。

VEGF：VEGF 已被证明是促进血管生成的强大诱导剂，并且在正常成人体器官中与另外两种相关内皮生长因子 VEGF-B 和 VEGF-C 广泛表达，表明它们在组织血管生成和稳态中的必要作用。循环 VEGF 和 VEGF 受体-2 已被用作预测预后和抗血管生成药物疗效的关键生物标志物。

FGF：肿瘤中，FGF 对于血管内皮完整性、血管生成、肿瘤增殖、生存和转移至关重要。尤其值得注意的是，异常的 FGF 信号传导通过促进肿瘤血管生成加速肿瘤增殖。例如，前列腺癌中 FGF2 水平升高诱导新生血管形成，以促进肿瘤生长。

PDGF：PDGF 异构体通过与相应的 PDGFR 结合触发不同的受体二聚化和磷酸化，从而激活多个下游生长信号通路，如 PI3K、MAPK 和 JAK/STAT 途径，以促进癌细胞的增殖、迁移和侵袭、血管生成和药物耐药性。PDGFs 和其受体在多种癌症中广泛表达，包括口腔鳞状细胞癌，皮肤鳞状细胞癌，软组织肉瘤，透明肾细胞癌，皮肤纤维黏液瘤，胃肠道间质瘤，结直肠癌等。

2.5 抵抗细胞死亡

抵抗细胞死亡是肿瘤的一个重要特征，它促进了肿瘤的发展和对治疗的抵抗。导致程序性细胞死亡的凋亡阻碍了肿瘤的发生，高度侵袭性和对治疗有抵抗力的肿瘤细胞中的凋亡程序显著减少。增加自噬激活可能与凋亡同时或协同抑制肿瘤的发生。此外，坏死也显著促进了肿瘤细胞的死亡。在这些过程中识别生物标志物对于肿瘤的诊断或预后有重大的意义。

Apoptosis（凋亡）:细胞压力、DNA 损伤和免疫监控系统经常导致凋亡，这是一种由蛋白酶切割大量蛋白质和调节 caspase 蛋白酶活性引发的细胞死亡类型。

①BCL-2/BCL-XL ：BCL-X 的高表达参与了肿瘤细胞的侵袭，肿瘤干细胞表型的维持，血管生成和转移，通过诱导抗凋亡作用。 L BCL-2 和/或 BCL-X 的过度表达可能在不同类型的肿瘤中促进肿瘤进展和化疗药物的抗性，包括胰腺癌，卵巢癌，肺癌，前列腺癌，乳腺癌，神经母细胞瘤，结直肠癌，胃癌，肝细胞癌 483 ，慢性淋巴细胞白血病（CLL），淋巴瘤，多发性骨髓瘤。此外，BCL-X 可以作为结直肠癌患者预后预测的独立生物标志物。 BCL-2 是 TNBC 患者的预后生物标志物。BCL-2 表达水平较低与接受辅助和新辅助化疗的 TNBC 患者较好的预后相关。

②BAX/BAK：BAX 的下调和突变对于抵抗凋亡至关重要，BAX 在包括胃癌、食道癌和 CRC 在内的多种癌症中作为潜在的预后和预测生物标志物发挥作用。在晚期胃癌患者中，高 BAK 表达与改善的 OS 和 PFS 相关。BAK 是预测和预示多西他赛在晚期胃癌患者治疗效果的生物标志物。BAX-BAK 异二聚体也被用作 MCL1 抑制剂靶向药物作用的药效学生物标志物。

Autophagy（自噬）：自噬由多种因素触发，包括营养或生长因子缺乏、能量状态、缺氧、ROS 和其他压力诱导剂。自噬在癌症中是一把双刃剑。肿瘤细胞中增强的自噬流加速了肿瘤细胞的生长，而诱导自噬可以预防癌症的发展。

①Beclin 1：是多种癌症的预后生物标志物。在脑肿瘤和宫颈细胞癌中观察到了 Beclin 1 表达的降低。在散发性乳腺癌和卵巢癌中，BECN1 的缺失在 40%到 75%的病例中被发现。在前列腺癌中，BECN1 的表达升高与远处转移和预后不良有关。低水平的 Beclin 1 与胃癌的恶性表型和不良预后相关。

②LC3B：高 LC3B 表达与多种肿瘤的侵袭性进展和预后不良密切相关，包括胃癌、结直肠癌、三阴性乳腺癌、黑色素瘤、星形细胞瘤、食道癌和口腔鳞状细胞癌。

③ULK1：一种保守的 Ser/Thr 激酶，在自噬诱导中起着关键作用。在各种肿瘤中，包括食道鳞状细胞癌、肝细胞癌、鼻咽癌、前列腺癌和结直肠癌中，ULK-1 的高表达与预后不良相关。

④ p62：高 p62 表达与包括子宫内膜癌、口腔鳞状细胞癌、上皮性卵巢癌、和非小细胞肺癌在内的癌症的侵略性和预后不良相关。此外，高 p62 表达还与乳腺癌患者高分级、远处转移和 5 年生存率降低相关，尤其是在三阴性乳腺癌患者中。

Necrosis（坏死）：坏死是各种肿瘤，包括胰腺癌、肾细胞癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌、和软组织肉瘤中预后和治疗反应的关键预测因素。

①RIPK3：在包括乳腺癌、黑色素瘤、肺癌和结直肠癌在内的多种癌细胞中被发现下调；在包括浆液性卵巢癌、胰腺癌、结肠炎相关癌症和结肠癌在内的几种其他肿瘤中表达升高。

②MLKL：低表达水平的 MLKL 与胃癌、卵巢癌、宫颈SCC、结肠癌和胰腺癌的 OS 较低显著相关；高水平的 MLKL 与结肠癌和食道癌患者的预后不良相关，胃癌组织中 MLKL 的 mRNA 表达水平显著高于正常组织。

2.6 激活侵袭和转移

肿瘤转移是肿瘤细胞从原发性病变肿瘤转移到远端组织和器官的过程。肿瘤转移分为多个步骤：

（1）肿瘤细胞侵入细胞外基质（ECM）和周围基质；

（2）肿瘤细胞直接进入血液循环或淋巴系统；

（3）肿瘤细胞在循环中存活；

（4）肿瘤细胞在循环中停止并到达远端器官部位；

（5）肿瘤细胞外渗并侵入远端组织的实质；

（6）在微环境中的生存和生长形成转移性定居。

癌症的侵袭和转移及其靶向治疗。肿瘤转移过程包含多个步骤。

激活的侵袭和转移已被确认为肿瘤特征之一，并且是实体肿瘤患者死亡的主要原因。预测肿瘤转移有助于在肿瘤的临床治疗中实施个性化疗法，从而为癌症患者带来更好的结果。因此，识别转移性生物标志物有助于在临床实践中检测肿瘤的初始转移或复发，从而提高癌症患者的潜在治疗和管理策略。

E-cadherin：E-cadherin的缺失或下调促进肿瘤的侵袭和浸润性生长。因此，E-cadherin可以作为多种肿瘤转移的预后生物标志物，包括结直肠癌，胃癌，胰腺癌，食道癌，肝癌，肺癌，膀胱癌，前列腺癌，乳腺癌，子宫内膜癌，卵巢癌，甲状腺癌，和头颈鳞状细胞癌。

EMT transcription factors：对 244 个不同的结直肠癌中差异表达的 EMT 相关基因进行显著富集分析，揭示了 EMT 相关信号通路基因与结直肠癌患者预后预测高度相关，高风险评分表明预后不良。

Twist：Twsit1 过度表达已被证实与癌症患者的侵略性和转移性密切相关，包括肉瘤、胶质瘤、黑色素瘤、食管鳞状细胞癌、神经母细胞瘤、宫颈癌、肾细胞癌以及包括急性髓系白血病、慢性髓性白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤在内的血液恶性肿瘤。在慢性髓系白血病患者中，Twist 表达的增加与肿瘤进展、肿瘤分期和药物耐药性有关，Twist 可以作为评估微小残留病的生物标志物。发现抑制 Twist 表达可以阻碍乳腺癌细胞从乳腺向肺部的高转移性。

Snail：Snail 下调 E-cadherin 的表达，从而引发上皮-间质转化（EMT）和基底样表型的转变。 Snail 的过度表达与乳腺癌、结直肠癌、和肝癌患者的预后不良有关。在上尿路尿路上皮癌中，Snail 表达在高阶段、高分级和显著淋巴血管侵犯的患者中显著更高。 Slug，Snail 家族的成员，也对 EMT 有显著影响。Slug 表达是结直肠癌和食管鳞状细胞癌患者生存率不良的独立预后生物标志物。

ZEB1/2：ZEB1 过度表达与胰腺癌高度侵袭性前体病变和预后不良有很强的相关性。此外，ZEB1 的异常表达与包括子宫癌、骨肉瘤、肺癌、肝癌和胃癌在内的多种肿瘤进展和转移有关。ZEB2 的过表达阻断了 E-钙粘蛋白蛋白介导的细胞间粘附，并促进肿瘤细胞的转移。ZEB2 促进乳腺癌的迁移和侵袭，膀胱癌，卵巢癌，胃癌，CRC，OSCC，并促进胰腺癌的迁移和侵袭。

HGF/c-MET：在胃癌、转移性结直肠癌、胃食管癌和食管腺癌等消化道癌症患者中，c-MET 位点的放大发生。在结直肠癌肝转移中，c-MET 的 mRNA 和蛋白水平显著高于原发性结直肠癌，其表达与结直肠癌肝转移的肿瘤分期呈正相关。c-MET 突变还存在于乳头状肾癌、卵巢癌、小细胞肺癌、头颈鳞状细胞癌和儿童肝癌中。头颈癌、宫颈癌、肝细胞癌和肺癌等各类癌症中均发现 HGF 水平升高，并与预后不良相关。

N-cadherin ：研究表明，N-cadherin在包括黑色素瘤、神经母细胞瘤、乳腺癌、尿路上皮癌、卵巢癌和多发性骨髓瘤在内的各种肿瘤中高度表达。

MMPs：在不同的肿瘤中，如乳腺癌、结直肠癌、胃癌、食道癌、膀胱癌、和肺癌，MMPs 的上调已被观察到，这增加了肿瘤的转移并促进了细胞侵袭。 MMP-9 在癌细胞侵袭和转移中至关重要，并已被证明是不同癌症的关键生物标志物，包括非小细胞肺癌、宫颈癌、胃癌、卵巢癌、乳腺癌、骨肉瘤、和胰腺癌。

2.7 基因组不稳定性与突变

DNA 是一种相对稳定的有机分子，基因组维持系统监控并解决受损 DNA，从而确保细胞内的低突变频率。在肿瘤发展过程中，癌细胞通过破坏基因组完整性和迫使基因受损细胞进入衰老或凋亡状态，从而加速突变积累。

PARP：在多种癌症类型中扮演重要角色，包括卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。

BRCA1/2：BRCA1/2 的过度表达与乳腺癌患者的 OS 和临床病理特征较差显著相关。在消化系统癌症中，细胞质 BRCA1 和 BRCA2 的高表达与较好的 OS 显著相关，而 BRCA1 核表达通常预示着不良结局。因此，BRCA1/2 可以作为评估消化系统癌症预后的临床病理学生物标志物。此外，BRCA1/2 突变与包括乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和胰腺癌在内的多种癌症的进展密切相关。

ATR-CHK1/ ATM-CHK2：ATM 在多种肿瘤中，包括肺癌、乳腺癌、脑癌、 745 和胰腺癌中经常发生突变或失活。ATM 突变可以作为子宫内膜癌独立的预后因素和免疫检查点治疗的潜在生物标志物。此外，ATM 突变在转移性结直肠癌患者中独立与更长的总生存期相关。

2.8 肿瘤促进炎症

作为肿瘤特征之一，持续性炎症在多种人类癌症中扮演着关键角色，通过调控癌症的发展、血管生成、恶性转化、侵袭和迁移、免疫监控以及对治疗的响应。与炎症相关的调节因子，如肿瘤坏死因子α（TNF-α）、核因子κB（NF-κB）和 Nod 样受体蛋白 3（NLRP3），是潜在的肿瘤预后生物标志物。

TNF-α：在各种癌前病变，如胃病变和炎症性肠道疾病中，与正常组织相比，TNF-α水平异常升高。此外，在多种恶性肿瘤的肿瘤和间质中，TNF-α过度表达，包括乳腺癌，卵巢癌，结直肠癌，前列腺癌，膀胱癌，食道癌，肾细胞癌，黑色素瘤，淋巴瘤和白血病。例如，卵巢癌细胞的 TNF-α mRNA 表达量比正常卵巢表面上皮细胞高 1000 倍。总之，TNF-α是连接炎症和肿瘤生成的关键调节因子，它可能作为肿瘤炎症的有前景的预后和治疗生物标志物。

NF-κB：NF-κB 在肿瘤微环境中也扮演着重要角色。在癌细胞中激活的 NF-κB 通过上调招募免疫反应细胞、炎症细胞以及相关成纤维细胞的癌相关细胞祖细胞的趋化因子，启动并维持肿瘤微环境。此外，NF-κB 通过诱导上皮-间质转化（EMT）转录因子来调节 EMT 过程。 NF-κB 是肿瘤炎症的预后生物标志物。

NLRP3：NLRP3 炎性小体的失调与不同类型的癌症，包括胃癌、结直肠癌、肝细胞癌、头颈癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌、皮肤癌、宫颈癌和中枢神经系统肿瘤的发展密切相关。NLRP3 炎症小体的激活导致了促进癌症发展和进展的炎症反应，NLRP3 可能作为肿瘤的预后和治疗生物标志物。

2.9 细胞代谢紊乱

奥托·瓦尔堡于 1924 年首次发现肿瘤在有氧环境下将葡萄糖转化为乳酸的趋势，这被称为“有氧糖酵解”，随后被称作“瓦尔堡效应”。肿瘤细胞即使在有氧环境下也会重新编程葡萄糖代谢，主要将能量代谢限制在糖酵解上，从而重新编程能量产生。癌症细胞中广泛的能量代谢改变被认为是癌症的重要特征之一。

针对癌症代谢过程的潜在抑制剂

GLUT1 ：过表达 GLUT1 是多种癌症，包括乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、甲状腺癌、胃癌、头颈鳞状细胞癌、胶质母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、结直肠癌、非小细胞肺癌、口腔鳞状细胞癌、食道癌、尿路上皮乳头状瘤、脑膜瘤、脑癌、弥漫大 B 细胞淋巴瘤、肾细胞癌、肝细胞癌和宫颈癌预后不良的重要生物标志。研究显示，针对 GLUT 的抑制剂是癌症治疗的有效策略。总之，GLUT1 是肿瘤葡萄糖代谢的关键靶点，可作为肿瘤诊断的生物标志物。

IDH1/2：IDH1 和 IDH2 突变发生在各种血液和实体肿瘤中，包括胶质瘤、AML、肝内胆管癌、软骨肉瘤、甲状腺癌和血管免疫母细胞 T 细胞淋巴瘤。IDH1/2 突变作为可检测性高、可靠且特异性的生物标志物，具有许多优势。

HK2：HK2 过表达与实体瘤患者的 OS 和 PFS 显著相关。例如，在肝细胞癌、胃癌和结直肠癌患者中观察到 HK2 对 OS 的负面影响。 HK2 表达与高级别和高阶段的卵巢癌相关。HK2 下调抑制肿瘤发生。因此，HK2 是一个有意义的预后肿瘤生物标志物和潜在的肿瘤治疗靶点。

2.10 免疫逃逸

免疫系统负责监控和消除大多数早期癌细胞，从而抑制肿瘤形成。然而，由于免疫功能低下导致的癌症显著增加是肿瘤免疫监视缺陷的证据。已发现癌细胞通过破坏免疫系统产生免疫逃逸，最终促进肿瘤进展、扩散和转移。肿瘤细胞通过招募具有强烈免疫抑制作用的炎症细胞，如调节性 T 细胞和髓系衍生抑制细胞，抑制细胞毒性淋巴细胞的行动。因此，免疫逃避是癌症的另一个有价值的特征。

PD-1/PD-L1：在许多类型的癌症中，PD-1 在浸润性淋巴细胞中高度表达。PD-L1 在不同类型的肿瘤细胞上表达，包括黑色素瘤、卵巢癌、肺癌和肾癌。PD-L1 表达可以作为癌症的预测性和预后生物标志物使用。

CATL-4：CTLA-4 是活化 T 细胞中常见的抑制检查点，并已被发现是癌症治疗中最可靠的靶点。 CTLA-4 促进肿瘤逃避宿主免疫监视，并在包括肺癌、宫颈癌、乳腺癌、皮肤癌、胃癌、CRC、B 细胞慢性淋巴细胞白血病和非霍奇金淋巴瘤在内的多种癌症中参与免疫失调。此外，靶向 CTLA-4 在包括黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、头颈癌、膀胱癌、宫颈癌、肝癌、胃癌、鳞状细胞皮肤癌、经典霍奇金淋巴瘤和 B 细胞淋巴瘤在内的多种晚期癌症中显著改善了治疗结果。CTLA-4 是癌症的预后生物标志，其正面或负面效果取决于特定的癌症条件。

2.11 解锁表型可塑性

细胞发育和器官发生伴随着终末分化，通常导致抗增殖结果并抑制肿瘤形成。已发现，规避终末分化状态以解除表型可塑性是癌症发展的一个关键组成部分。

肿瘤细胞分化受多种因素调控。肝脏富集的转录因子是肝细胞分化的关键调节因子，对于维持肝细胞的表型和功能至关重要。非编码单链 RNA 微小 RNA 参与基因表达的转录后调控，与肿瘤去分化密切相关。在肝细胞癌（HCC）中，微小 RNA 的表达与分化程度呈负相关。此外，包括 HMGCS2、BDH1、ALDH2、PIPOX、HAO1、AQP9 和 PAH 在内的分化相关基因已被识别为预测多种癌症生存率和不良预后的指标。

分化和去分化对于许多肿瘤的发育过程也是至关重要的。黑色素细胞在肿瘤形成过程中经历去分化，而胰岛细胞癌恶性进展至易转移性癌瘤与去分化相关。HDAC 抑制剂诱导髓系白血病细胞分化为成熟的髓系形态细胞，从而阻碍白血病的进展。此外，肝细胞癌（HCC）的细胞可塑性表现为多种发育途径和分化阶段中癌细胞亚群的动态互换。然而，分化疗法解锁了 HCC 的表型可塑性，并诱导干细胞样细胞（CSCs）的终末分化，促进其转变为丧失自我更新能力的前体细胞，或者将它们转化为对抗癌药物敏感的非 CSCs。总之，与分化相关的因素可以作为癌症的诊断和预后生物标志物使用。

2.12 非突变性表观遗传重编程

自康拉德-韦丁顿（Conrad Waddington）于 1942 年首次描述以来，822 基因表达的表观遗传程序已成为引发和促进肿瘤发生的癌症标志。通过纯表观遗传调控改变基因表达的过程被称为 “非突变表观遗传重编程”，它不同于基因组 DNA 的不稳定性和突变机制。DNA 甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码 RNA 等表观遗传学改变有助于提高肿瘤进展过程中的特征能力。

DNA methylation（DNA 甲基化）：DNA 甲基化是一种化学修饰，对基于染色质的转录调控、表观遗传基因表达、基因组稳定性、DNA 修复和复制起着关键作用。DNA 甲基化主要由三种 DNA 甲基转移酶（DNMTs）催化，即 DNMT1、DNMT3A 和 DNMT3B。在包括急性髓系白血病（AML）、慢性髓系白血病（CML）、胶质瘤、乳腺癌、胃癌、结直肠癌（CRC）、肝细胞癌（HCC）、胰腺癌、前列腺癌和肺癌在内的多种癌症中，DNMTs 的表达过度。肿瘤抑制基因通过启动子富含 CpG 的高甲基化区域的下调是肿瘤细胞中的典型例子。CpG 二核苷酸（如基因启动子）的甲基化可能作为临床有价值的生物标志物。此外，ccRCC 患者的 CpG 甲基化与预后不良有关。 GSTP1 的甲基化已被发现是肝细胞癌的有希望的诊断生物标志物。NMDAR2B 和 PGP9.5 的启动子甲基化与食管鳞状细胞癌患者的预后不良有关，是 ESCC 有意义的临床诊断和预后生物标志物。单个 CpG 二核苷酸的甲基化状态影响基因表食管鳞状细胞癌达的调控，可以作为慢性淋巴细胞白血病的预后生物标志物。胶质母细胞瘤患者的 MGMT 甲基化也可以作为预后生物标志物。

组蛋白修饰：氨基酸末端尾部的组蛋白蛋白，如乙酰化、甲基化、磷酸化和泛素化，可以改变染色质的凝聚和 DNA 的可接近性，进而干扰基因表达。

①HATs ：HATs 在多种实体瘤和血液恶性肿瘤中涉及，其表达水平在肿瘤进展期间发生变化。

②HMTs：研究表明，EZH2 的过度表达与前列腺癌和乳腺癌的预后不良有很强的关联。在髓系恶性肿瘤和 T 细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）中，EZH2 基因的功能缺失突变也会导致预后不良。

③HDACs：HDACs 通过介导恶性肿瘤中异常基因沉默来促进白血病的发展。抑制 HDACs 可以诱导肿瘤细胞的生长停滞、分化和凋亡。

④HDMTs：LSD1 在各种癌症中增加，与神经母细胞瘤细胞的分化有关。此外，HDMTs 参与了乳腺癌、PDAC 和其他肿瘤生成过程的发展。

2.13 多形态微生物群

近年来，微生物群这一话题越来越热门，已被证明能够影响各种恶性肿瘤的微环境、肿瘤生成和转移。随着越来越多的研究揭示，微生物群对于各种癌症的发展至关重要，包括胃癌，卵巢癌，结直肠癌，胰腺癌，前列腺癌，肝细胞癌，肺癌，乳腺癌，和胆管癌。

微生物群促进癌变的三种主要调节机制类别包括：改变宿主细胞增殖和死亡的平衡，如 DNA 损伤和 DNA 修复；调节组织和免疫系统功能内的肿瘤性炎症环境；以及影响宿主代谢。微生物群对于癌症的发展至关重要，微生物群可以作为肿瘤的潜在生物标志物。已知的致癌肠道微生物包括伤寒沙门氏菌（在胆管癌中），幽门螺杆菌（在胃癌中），等。幽门螺杆菌已被世界卫生组织认定为一类致癌物，并与胃癌和黏膜相关淋巴组织相关。

2.14 衰老细胞

细胞衰老是一种不可逆的增殖停止的经典形式，其特征是细胞分裂周期的关闭、细胞形态和代谢的变化。

①SAS：通过促炎转录因子 NF-kB 或依赖于表观遗传变化的转录过程进行调节。SASP 在肿瘤发生中发挥着双刃剑的作用，可能对肿瘤发生有益也可能有害。一方面，SASP 通过维持衰老程序，永久阻止正常细胞的肿瘤转化，并招募免疫细胞清除受损或表达癌基因的细胞，从而表现出抑制肿瘤的效果。另一方面，一些 SASP 因子具有促肿瘤作用。

②Lamin B1：Lamin B1的敲低会导致癌症中 H3K27me3 富集的高原和 DNA 低甲基化区域与 Lamin B1 相关区域的形成，加速了复制和致癌基因诱导的衰老。Lamin B1 在肝细胞癌（HCC）中过度表达，促进细胞增殖和转移，增加的 Lamin B1 表达预示着 HCC 的不良预后和免疫治疗反应。此外，Lamin B1 已被提议作为 ccRCC 和肺腺癌的预后衰老生物标志物。总之，Lamin B1 的丢失是与衰老相关的生物标志物。

3、液体活检肿瘤生物标志物

液体活检已成为癌症诊断、实时监测和预后的关键策略，通过非侵入性检测血液、唾液、尿液、胸水和腹水等生物流体。液体活检肿瘤诊断生物标志物，包括循环肿瘤 DNA、循环肿瘤细胞和外泌体，都是肿瘤诊断和治疗的有效监测工具。

ctDNA：ctDNA 广泛用于晚期实体瘤患者检测微小残留病（MRD）、早期复发监测、治疗反应预测和药物抵抗监测。研究发现，在晚期胰腺癌、卵巢癌、结直肠癌、膀胱癌、胃食管癌、乳腺癌、黑色素瘤、肝细胞癌和头颈癌患者中，ctDNA 的检测率超过 75%，在原发性脑癌、肾癌、前列腺癌和甲状腺癌患者中为 50%。此外，ctDNA 分析用于多种肿瘤的临床实时监测治疗反应，包括乳腺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、胃食管癌、肝细胞癌、结直肠癌。

CTCs：CTCs 检测和分子特征分析被应用于乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌、胶质母细胞瘤和黑色素瘤患者的分层和疾病进展监测。研究发现 CTCs 计数是多发性骨髓瘤的预后指标。CTCs 在胃癌临床评估中的应用表明，CTCs 与胃癌患者的转移、预后不良、复发和治疗反应相关。在转移性乳腺癌中对 CTCs 的综合分析确认了患者对靶向治疗的异质性抵抗机制。 CTCs 可以监测治疗反应，并作为乳腺癌中脑微转移检测的筛选工具。此外，CTCs 在前列腺癌患者治疗中具有重要的临床应用价值，用于选择治疗特异性生物标志物。

Exosomes：外泌体已被证明在癌症发展、血管生成、转移和治疗抵抗中发挥作用，并可作为肿瘤患者的诊断和预后生物标志物。例如，外泌体在液体活检中用于诊断各种癌症，包括肺癌、胰腺癌、胃癌、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、胶质母细胞瘤和黑色素瘤。外泌体中的 DNA 在血浆外泌体中的价值已被证明，可用于检测与 KRAS 和 TP53 相关的癌症突变。在癌症细胞和正常细胞之间的外泌体中差异表达的特定 miRNA 具有在早期检测癌症中的重要诊断或预后价值。研究发现，血清来源的外泌体 miR-21 水平升高与胰腺癌、卵巢癌和肺癌等多种癌症相关。肿瘤抑制 miRNA，如 miR-146a 和 miR-34a 存在于外泌体中，其低水平与肝癌、乳腺癌、CRC、胰腺癌和血液恶性肿瘤的不良预后相关。其他外泌体致癌微 RNA，如 miR-155、miR-17-92 和 miR-1246 的上调也被证明与多种癌症的发展有关。此外，癌细胞分泌的外泌体可以通过直接与药物相互作用并降低其抗肿瘤效果，或者通过调节癌细胞基因表达，利用源自 TEM 细胞的外泌体，来促进细胞生存。

4、用于检测肿瘤生物标志物的技术

多项技术已被开发用于肿瘤生物标志物的检测，如下图所示。在过去几十年中，各种免疫测定方法在发现肿瘤生物标志物中发挥了关键作用。同时，分子杂交技术和基因扩增检测技术进一步拓宽了肿瘤生物标志物在临床实践中的应用范围。免疫组织化学（IHC）带来了固定组织中生物标志物的原始分布。此外，迅速发展的 DNA 测序和基因编辑技术加速了挖掘预后和预测性肿瘤生物标志物的速度和数量。其他技术，如液体活检和不同显微镜技术，以及单细胞测序分析，也为癌症治疗提供了极大的便利。

RIA 技术（RIA technology）：将免疫学和放射标记技术相结合，根据标记和未标记抗原在特定抗体位点的竞争来定量微量生物物质，形成抗原-抗体复合物。

FIA 技术（FIA technology）：将免疫学反应的特异性与荧光技术的敏感性结合在一起，是一种受欢迎且快速发展的非同位素免疫测定技术。作为一种使用荧光标记的抗体或抗原作为示踪剂的新免疫测定技术，FIA 的基本原理类似于酶联免疫吸附测定。

分子杂交技术（Molecular hybridization technology）：通过使用荧光探针评估染色体异常来研究基因表达和基因组功能。常见的分子杂交技术包括原位荧光杂交（FISH）和原位杂交。FISH 技术识别出广泛用于预后和预测的生物标志物，如 ALK、间充质-上皮转换因子（c-MET）和 ROS1。

基因扩增检测技术（Gene amplification detection technology）：聚合酶链反应（PCR），一种用于放大特定 DNA 片段的分子生物学技术，对于组织和体液中核酸的评估是不可或缺的工具。基于定量实时 PCR（qPCR）的检测被认为是定量优势的金标准，用于预后和预测生物标志物分析。PCR 在诊断基因突变分析中的应用，如血液中的 B-raf 原癌基因（BRAF）、EGFR、Kirsten 大鼠肉瘤病毒癌基因同源（KRAS）、神经母细胞瘤 RAS 病毒癌基因同源（NRAS）和磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸 3-激酶催化亚单位α（PIK3CA）基因，对于初步癌症分层和癌症进展的监测具有重要意义。

DNA 测序技术（DNA sequencing technology）：DNA 测序技术是分子生物学研究中常用的技术，用于分析特定 DNA 片段碱基序列的排列。DNA 测序技术不仅在微生物鉴定中是金标准，还可以用于检测肿瘤生物标志物的存在。目前在临床实践中使用的四种 DNA 测序技术中，下一代测序技术（NGS）使用最广泛，可以检测包括核苷酸替换、小插入、缺失、拷贝数变异和染色体重排在内的多个基因组改变。NGS 促进了与急性髓系白血病（AML）、黑色素瘤、胸膜间皮瘤、小细胞肺癌（SCLC）、乳腺癌和前列腺癌相关的体细胞突变的识别。例如，NGS 被应用于检测许多与癌症相关的基因的突变，如 TP53、磷酸酶和张力同源物（PTEN）、KRAS 和乳腺癌 1/2 易感蛋白（BRCA1/2）。

IHC 技术（IHC technology ）：IHC，一种用于检测甲醛固定石蜡包埋组织切片中抗原（或抗体）分布的技术，通过抗原-抗体相互作用来识别目标，并通过直接标记或二级标记方法来识别抗体结合位点。IHC 是癌症识别和诊断的金标准技术，广泛应用于评估用于表征肿瘤亚型、确认组织起源、区分转移与原发肿瘤、提供预后信息、为治疗选择分层患者以及预测各种癌症的治疗反应。

液体活检技术（Liquid biopsy technology ）：液体活检是一种微创方法，用于从体液中获取肿瘤衍生信息，以促进癌症诊断。液体活检广泛用于肿瘤的临床生物标志物筛选，如子宫内膜癌、肺癌、胰腺癌、结直肠癌（CRC）、黑色素瘤、肾细胞癌（RCC）、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌和膀胱癌。此外，液体活检技术还用于检测和监测肺癌、CRC 和乳腺癌患者中的 KRAS、BRAF 和 EGFR 突变。

电子显微镜技术（Electron microscopy technology）：电子显微镜（EM），一种用于以高分辨率可视化细胞和组织的超微结构的强大成像技术。EM 在肿瘤的鉴别诊断中很有用，尤其是在小细胞“未分化”肿瘤中，如神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、尤文氏肉瘤、淋巴上皮瘤型未分化鳞状细胞癌（SCC）以及恶性淋巴瘤、无色素性黑色素瘤和纤维细胞癌中。

CRISPR/Cas9 技术（CRISPR/Cas9 technology）：CRISPR/Cas9 技术是一种基于细菌免疫系统的基因编辑工具。通过使用 CRISPR/Cas9 技术精确编辑与癌症相关的基因，研究人员已经创建了高度特异性的分子探针，用于检测体液（如血液、尿液和唾液）中的癌症生物标志物。

5、肿瘤标志物的临床意义

下面以癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA 具有广谱特性的肿瘤标志物）和肺癌相关标志物为例为大家阐述一下肿瘤标志物的具体概念和临床意义。

癌胚抗原是1965年由Gold和Freedman首先从结肠癌和胚胎组织中提取的一种肿瘤相关抗原，是一种具有人类胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，存在于内胚层细胞分化而来的癌症细胞表面，是细胞膜的结构蛋白。自妊娠期两个月起存在于胎儿消化系统中，在胎儿出生后其浓度明显下降。

而在一些成人肿瘤组织中，研究显示，原发性结肠癌患者出现CEA增高的比例达45%~80% ，胰腺癌、胆管癌、胃癌、食道癌、肺癌、乳腺癌和泌尿系统肿瘤的阳性率也很高，一般在50%~70% 。除了上述癌症，部分患有良性肿瘤、炎症和退行性疾病，如结肠息肉、溃疡性结肠炎、胰腺炎和酒精性肝硬变病人的CEA也会升高。不过，这类升高远远低于恶性肿瘤，一般小于20ng/ml。

CEA高于正常值（0-5ng/ml），又无明显消化道疾病、无吸烟史时，一定要提高警惕，及早做CT、B超、肠镜、胃镜等检查，以明确诊断。

不过，由于CEA与免疫球蛋白超家族的分子具有同源性，所以它不是恶性肿瘤的特异性标志，在诊断上只有辅助价值。

当今世界范围内，发病率及死亡率均居恶性肿瘤之首的肺癌分为两大类型：非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）和小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC)。其中NSCLC占肺癌的75-85%，主要分为鳞癌、腺癌和大细胞癌。

目前常用的肺癌肿瘤标志物有：神经元特异性烯醇化酶（Neuron specific enolase, NSE)，疑似恶性肿瘤的患者血清NSE水平升高 (>100ug/L)，应高度怀疑SCLC。一些研究中心报道，NSE与胃泌素释放肽前体（Progastrin-releasing peptide, ProGRP) 联合检测可提高诊断SCLC的特异性。而细胞角蛋白19片段（Cytokeratin-19 fragments, CYFRA21-1）是NSCLC最敏感的肿瘤标志物。

不同的肿瘤标志物对应不同的病理学类型，如：肺腺癌CEA升高最显著，鳞癌为CYFRA 21-1和鳞状细胞癌抗原（Squamous cell carcinoma antigen, SCC)，大细胞癌为CYFRA 21-1和NSE，SCLC则为NSE和ProGRP。尽管在一些良性疾病患者中也可能出现肿瘤标志物的上升，但是CYFRA 21-1、CEA、NSE和SCC这些标志物水平明显升高与肺部恶性肿瘤的发生及肿瘤负荷都呈明显相关性。