细胞因子综述：作用方式、分类&功能、受体、细胞因子炎症……

作者：科研根号三发布时间：2024-09-14

免疫细胞是我们身体里面最著名的战斗细胞，其最重要的功能就是抗感染和抗肿瘤，免疫细胞种类繁多，有淋巴细胞、粒细胞和单核细胞等，细胞因子是它们之间重要的信号分子，解密它们，就像破译“摩斯密码”。

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《细胞因子风暴标记物(失控炎症)-细胞因子风暴谱》

《常见52种细胞因子的来源和功能》

《细胞因子及其功能概述》

一、细胞因子概述

▲细胞因子的性质和细胞因子的细胞器网络， DOI: 10.1016/j.cyto.2021.155458

√ 发现日期：20世纪50年代；

√ 基本特征：糖蛋白或小分子多肽，5-25kD；由于其大小，它们无法穿越细胞的脂质双层。相反，它们与目标细胞表面上特定的细胞因子受体相互作用，发挥功能；

√ 家族：白细胞介素（IL）、干扰素（IFN）、肿瘤坏死因子（TNF）、趋化因子、集落刺激因子……尽管与激素和生长因子存在一些相似之处，但它们属于不同的类别。

√ 产生和起源：细胞因子由多种细胞产生，包括免疫细胞（巨噬细胞、B和T淋巴细胞、肥大细胞）、内皮细胞、成纤维细胞和基质细胞。同一种细胞可能产生多种细胞因子。

√ 工作领域：细胞生长、细胞分化成熟、细胞间趋化、抗感染、抗肿瘤、免疫调节……

√ 健康和疾病：细胞因子参与多种生理过程，在宿主免疫对抗感染、炎症、创伤、败血症、癌症和生殖等方面发挥着关键作用。

细胞因子的产生

细胞因子(Cytokine,CK)是一类具有广泛生物学活性的小分子蛋白质，其由免疫细胞（如单核细胞、巨噬细胞、T细胞、B细胞、NK细胞等）和某些非免疫细胞（内皮细胞、表皮细胞、纤维母细胞等）经刺激而合成、分泌。

▲产生细胞因子的主要细胞类型

二、细胞因子的作用方式和特点

细胞因子通过细胞表面的受体与其作用靶细胞结合，并通过信号传导途径发挥作用。

细胞因子有3种作用方式：作用于自身细胞、比邻细胞、远距细胞，在机体内的作用方式大致分为自分泌、旁分泌和内分泌，其具有调节固有免疫与后天免疫、修复受损组织、介导炎症反应、多能干细胞（APSC多能细胞）、细胞生长、血细胞生成、等多种功能。

▲细胞因子发挥作用的3种方式

细胞因子的特点包括：

1）多效性：一种细胞因子作用于不同的靶细胞产生不同的生物效应。

2）重叠性：不同的细胞因子作用于同一靶细胞，产生相同或相似的生物学效应。

3）协同性：一种细胞因子可以增强另一种细胞因子的功能。

4）拮抗性：一种细胞因子抑制其他因子发挥作用。

5）网络型：免疫细胞通过不同细胞因子相互刺激、彼此约束形成网络。

▲细胞因子的功能特点

▲细胞因子以网络形式发挥作用

三、细胞因子的分类

1）白细胞介素（interleukin，IL）

白细胞介素是一类能够双向调节免疫系统的细胞因子家族，主要参与免疫细胞的分化和激活。

在1979年第二届淋巴因子的国际会议上，将介导白细胞间相互作用的一些细胞因子命名为白细胞介素（IL），并以阿拉伯数字排列，如IL-1、IL-2、IL-3。随着分子免疫学的研究进展，不断有新的IL被命名。

白细胞介素可划分为白细胞介素-1（IL-1）细胞因子家族、共γ链细胞因子家族、IL-10细胞因子家族、IL-12细胞因子家族等。

目前的研究发现，许多IL不仅介导白细胞相互作用，还参与其它细胞的相互作用，如造血干细胞、血管内皮细胞、纤维母细胞、神经细胞、成骨和破骨细胞等的相互作用。

2）干扰素（interferon，IFN）

干扰素受体蛋白是宿主细胞分泌的一类细胞因子，可调节免疫应答。作为被发现的第一类细胞因子，它被命名为“干扰素”，因为这种蛋白质能够干扰病毒的复制。

当存在病原体时，通常由宿主细胞释放干扰素，周围未感染的细胞感知后激活适当的细胞防御机制，以便消除病原体。

IFN细胞因子根据其结合的不同干扰素受体分为三种类型（I型、II型和III型）；每种IFN细胞因子诱导一种特定的免疫反应。此外，IFN细胞因子介导信号会促进主要组织相容性I类和II类分子（MHC I，MHC II）的上调，并活化许多下游信号级联，从而生成抗病毒防御机制。此后，IFN ELISA被用于治疗病毒性感染，如丙型肝炎和乙型肝炎病毒；然而，一些病毒已经进化到能够抵抗IFN。

3）肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）

TNF是一类能直接造成肿瘤细胞死亡的细胞因子，根据其来源和结构分为两种，即TNF-α和TNF-β。

前者由单核巨噬细胞产生；后者由活化的T细胞产生，又名淋巴毒素(lymphotoxin)。TNF除有杀肿瘤细胞作用外，还可引起发热和炎症反应，大剂量TNF-α可引起恶液质，呈进行性消瘦，因而TNF-α又称恶液质素（cac hectin）。

4）集落刺激因子（Colony-Stimulating Factors，CSFs）

在进行造血细胞的体外研究中，发现一些细胞因子可刺激不同的造血干细胞在半固体培养基中形成细胞集落，这类因子被命名为集落刺激因子（CSF）。

根据它们的作用范围，分别命名为粒细胞CSF（G-CSF），巨噬细胞CSF（M-CSF），粒细胞和巨噬细胞CSF（GM-CSF）和多集落刺激因子(multi-CSF,又称IL-3)。

不同发育阶段的造血干细胞起促增殖分化的作用，是血细胞发生必不可少的刺激因子。广义上，凡是刺激造血的细胞因子都可统称为CSF，例如刺激红细胞生成素（erythropoictin，Epo）、刺激造血干细胞的干细胞因子（stem cellfactor，SCF）、可刺激胚胎干细胞的白血病抑制因子（leukemia inhibitory factor,LIF）等均有集落刺激活性。此外，CSF也作用于多种成熟的细胞，促进其功能具有多相性的作用。

5）趋化因子（Chemokines）

趋化因子是一类具有7~15ku的低分子质量的细胞因子大家族，根据其氨基端半胱氨酸排列基序可分为C-X-C基序（CXC）、C-C基序（CC）、C-X3-C基序（CX3C）、C基序（C）四个趋化因子亚族。趋化因子及其受体能够控制所有免疫细胞的迁移和归巢，并促进胚胎形成、先天和获得性免疫系统的发育以及肿瘤转移等。

6）生长因子（growth factor）

生长因子是一类能够影响多种细胞的生长、分化、凋亡过程及调节免疫的多肽类物质，其种类繁多，包括类胰岛素生长因子（IGF）、表皮生长因子（EGF）和转化生长因子-β（TGF-β）等。

细胞因子在免疫系统中起着非常重要的调控作用，它们可以调节免疫细胞的增殖、分化和活化，参与免疫应答的调节。此外，细胞因子还可以调节炎症反应、促进造血功能、参与组织修复和再生等。

细胞因子的其他分类方式

按功能分：

1）生长因子：具有刺激细胞增殖和分化的作用，可以促进受损组织的修复和再生。

2）细胞凋亡调节因子：可以促进或抑制细胞凋亡。

3）细胞趋化因子：对白细胞进行趋化使之集聚到炎症部位。

4）免疫调节因子：调节和控制免疫应答。

5）炎症介质：参与炎症反应的调节。

按来源分：

1）干细胞源性：由干细胞产生的因子，主要在生长发育期间发挥作用。

2）血液细胞来源性：由各种血液细胞产生的因子，主要与免疫应答相关。

3）细胞来源性：来源于各种细胞的因子，起调节作用。

按结构分：

根据细胞因子的结构差异，可分为多种类型——

1）细胞因子

2）细胞生长因子

3）细胞介导因子

4）化学介质

5）调控酶

6）抗原

……

四、细胞因子的功能

细胞因子通过结合受体，调节细胞间的信号传导通路，参与多种生物学过程。下面是一些细胞因子的具体功能：

1）促进细胞增殖和分化

生长因子能够刺激细胞的增殖和分化，促进组织的生长和修复。

2）调节免疫应答

免疫调节因子在免疫系统中起着重要的调节作用，可以调节T细胞和B细胞的功能，促进抗体生成和细胞毒性效应。

3）促进细胞趋化

细胞趋化因子可以引导白细胞向炎症部位或受损组织移动，参与炎症反应和组织修复。

3）调节细胞凋亡

细胞凋亡调节因子可以促进或抑制细胞凋亡，维持细胞的生存和凋亡平衡。

4）调节炎症反应

炎症介质在炎症反应中发挥重要作用，可以调节免疫细胞的活化和炎症病理过程。

以上仅是细胞因子功能的一部分，细胞因子在免疫系统中起着非常重要的调节作用，对身体的免疫反应和炎症反应具有重要意义。

附：52种细胞因子的来源和功能

临床可以从细胞因子水平，大致了解哪些免疫细胞参与了反应，产生了什么后果，从而与临床表现进行联系；科研可以从中了解作用机制和参与的细胞组成。

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五、细胞因子受体

细胞因子受体是介导细胞信号的传导的重要分子，它们与细胞因子的结合决定了细胞因子的生物学效应。细胞因子与其受体结合后，会启动复杂的细胞内分子相互作用，最终引起细胞基因转录的变化。

近年来，细胞因子受体引起了比细胞因子本身更多研究者的关注，部分原因是它们卓越的特性，部分原因是细胞因子受体的缺乏现在直接与某些致残的免疫缺陷状态相关联。在这方面，由于细胞因子的冗余性和多态性实际上是它们同源受体的结果，许多专家认为对细胞因子受体进行分类将更具临床和实验上的用处。因此，有人尝试基于细胞因子受体的三维结构进行分类。这样的分类虽然看似繁琐，但提供了对吸引人的药理治疗靶点的几个独特视角。

▲细胞因子受体的五种典型结构

▲a，与同型二聚体GH受体（GHR）结合的人生长激素（GH）的三维结构（仅胞外结构域包含在已解析的结构中；b，I型和II型细胞因子受体链的受体示意图。c，一系列细胞因子的受体示意图。d，常见 γ 链 (γc) 家族细胞因子。e，与高亲和力 IL-2 受体结合的 IL-2 结构

1）免疫球蛋白超家族：

在脊椎动物体内广泛存在，与免疫球蛋白（抗体）、细胞粘附分子甚至一些细胞因子具有结构同源性。例如：IL-1受体类型。

2）造血生长因子（第一型）家族：

其成员在它们的细胞外氨基酸结构域中有一些保守的基序。IL-2受体属于这一链，其γ-链（与其他几种细胞因子共有）的缺乏直接导致X-连锁严重免疫缺陷（X-SCID）。

3）干扰素（第二型）家族：

其成员是IFN β 和 γ 的受体。

4）肿瘤坏死因子（TNF）（第三型）家族：

其成员共享一个富含半胱氨酸的共同胞外结合结构域，还包括几个其他非细胞因子配体，如CD40、CD27和CD30等。

5）七膜螺旋家族：

动物界中广泛存在的受体类型。所有G蛋白耦联受体（用于激素和神经递质的）都属于这一家族，包括酪氨酸激酶受体、M-CSF、SCF 受体(Ras/Raf通路、Jak/STAT通路)、丝氨酸/苏氨酸激酶受体、 TGFβ受体等。趋化因子受体，其中两个充当HIV（CD4和CCR5）的结合蛋白，也属于这一家族。

6）白细胞介素-17受体（IL-17R）家族：

与其他任何细胞因子受体家族几乎没有同源性。这一家族成员之间保守的结构模体包括：一个细胞外的纤维连接蛋白III类样结构域，一个跨膜结构域和一个胞质SERIF结构域。已知的这一家族成员包括：IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD和IL-17RE。

六、细胞因子风暴（失控炎症）

细胞因子风暴（cytokine storm）是指高细胞因子血症，表现为短期内机体大量分泌多种细胞因子，引起全身炎症反应，严重情况下可导致多器官功能障碍综合征。细胞因子风暴表现为促炎因子和抗炎因子之间的平衡失调，迅速产生多种促炎因子，包括TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、MCP-1、IL-18等。

▲细胞因子风暴的机制示意图

▲流感感染后细胞因子产生的空间和时间分离。内化到上皮细胞后，流感病毒可以被先天免疫传感器检测到并触发下游免疫反应，包括大量细胞因子的产生，有时称为“细胞因子风暴”。在病毒感染的细胞中直接诱导的细胞因子与其他细胞因子信号传导下游的细胞因子可以分别分为初级细胞因子和次级细胞因子。在初级细胞因子波中，病毒感染的肺上皮、内皮和其他免疫细胞产生I型和III型IFN、IL-1β、IL-18、TNF-α、IL-6、IL-33等细胞因子，主要是限制病毒复制和传播并启动下游免疫反应。在被初级细胞因子募集和激活后，CD8 T 细胞、NK 细胞、ILC2、Treg 和 Th2 细胞可以分泌次级细胞因子 IFN-γ、IL-10、双调蛋白和 IL-5，以消除病毒和病毒感染的细胞。抑制炎症，恢复肺功能。

细胞因子风暴与多种疾病有关，包括1918年流感大流行、2003年SARS事件、2009年H1N1流感大流行、H5N1高致病性禽流感、2019冠状病毒病（COVID-19）以及埃博拉病毒感染。在这些疾病中，细胞因子风暴被认为是导致患者病情恶化和严重后果的一个重要因素。

1、参与炎症过程的细胞类型和细胞因子

▲大量分泌各种细胞因子能够募集更多的免疫细胞，导致失控的炎症过程。

细胞类型：

1）肥大细胞：肥大细胞是组织中的免疫细胞，它们能够释放生物活性胺（如组胺）、细胞因子等，促进血管扩张和通透性增加。

2）巨噬细胞：巨噬细胞是吞噬病原体和细胞垃圾的专业免疫细胞。在炎症中，它们释放促炎因子，如IL-1和TNF-α，以刺激其他免疫细胞。

3）中性粒细胞：中性粒细胞是最常见的白细胞类型，它们是急性炎症中的主要效应细胞。它们通过趋化梯度移动到炎症部位，吞噬病原体，释放溶酶体内的酶和氧自由基。

4）单核细胞：单核细胞是一类白细胞，它们可以分化为巨噬细胞或树突细胞，参与炎症和免疫过程。

5）树突细胞：树突细胞是一种抗原提呈细胞，它们在免疫应答中扮演重要角色，与T细胞相互作用。

细胞因子：

1）生物活性胺：组胺和5-羟色胺是主要的生物活性胺，能够引起血管扩张和增加血管通透性。

2）细胞因子：- IL-1（白细胞介素-1）：促炎因子，参与免疫反应的调节。- TNF-α（肿瘤坏死因子-α）：促炎因子，能够激活巨噬细胞等。- IL-6（白细胞介素-6）：既可是促炎因子，也可是抗炎因子，对于炎症过程中的调控至关重要。

3）趋化因子：趋化因子如C5a是一种能够引导白细胞移动的化学物质。

4）补体系统成分：补体系统参与炎症反应，特别是在巨噬细胞吞噬病原体时的活化过程中，如C5a的作用。

以上细胞类型和细胞因子的相互作用构成了炎症过程中复杂的免疫反应网络，确保对感染或组织损伤做出适当的、有序的生理性反应。

2、先天免疫系统在细胞因子风暴的发病机理中扮演重要角色

先天免疫系统是机体最早的防御机制，包括各种细胞类型，如中性粒细胞、巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）以及T细胞的γ-δ亚群。

这些细胞在识别病原体时能够迅速作出反应，通过释放细胞因子和吞噬作用来清除病原体。在细胞因子风暴中，先天免疫系统的细胞，特别是中性粒细胞、巨噬细胞和NK细胞，扮演了重要的角色。中性粒细胞负责产生纤维网络，促进细胞因子的产生和血栓的形成。巨噬细胞在细胞因子风暴期间可能被过度激活，导致大量炎性细胞因子的释放，从而导致严重的组织损伤。

此外，细胞因子风暴中的过度IL-6可以影响NK细胞的细胞溶解功能，同时增加炎症并减少穿孔素、颗粒酶的产量。适应性免疫系统也在细胞因子风暴的发生中发挥作用。Th1细胞在细胞因子风暴中可能诱导炎症应答的增加，包括过度产生干扰素-γ和激活巨噬细胞。总体而言，细胞因子风暴是一个复杂的生物学过程，涉及多种免疫细胞和分子的相互作用。了解这些机制对于研究和治疗相关疾病，尤其是涉及免疫疗法的情况，具有重要的意义。

3、炎症结束

在感染被清除后，机体调控炎症应答，使受影响的组织恢复正常状态。这种调控涉及多种分子和细胞的协同作用，以确保有效的炎症解决和组织修复。

1）促消炎因子的释放：

在感染被清除后，机体会释放促消炎因子，这些因子有助于阻止粒细胞的迁移，增加白细胞的凋亡。这有助于终止炎症效应的白细胞浸润。

2）巨噬细胞的参与：

巨噬细胞在这个过程中发挥着关键作用。它们通过促消炎分子的重编程参与机能恢复和炎症消退。巨噬细胞的重编程可以包括从经典激活状态到交替激活状态的切换，以及产生抗炎分子。

3）促消炎分子的种类：

促消炎分子包括生物活性脂质、某些肽、气体调节、嘌呤、神经调节剂和活性氧（ROS）。这些分子能够影响信号通路、细胞相互作用和炎症开关，有助于改变炎症过程。

4）炎症通过募集吞噬细胞促进修复：

炎症通过募集吞噬细胞有助于组织损伤部位的修复。这种修复过程可以包括交替激活的巨噬细胞、新的血液供应的建立，以及促进上皮细胞和成纤维细胞的增殖。

5）纤维蛋白原的漏出：

纤维蛋白原从炎性血管中漏出，为细胞提供支架，有助于组织修复。

这一整个过程旨在保持免疫系统的平衡，确保在清除病原体的同时最小化组织损伤，并促使受影响的组织迅速恢复到正常状态。这种调节过程对于维护组织稳态和功能至关重要。

七、细胞因子检测

细胞因子检测是判断机体免疫功能的一个重要指标，因而具有重要的实验室研究价值，同时还可能在临床上有诸多实用价值、包括许多疾病的诊断、病程观察、疗效判断及细胞因子治疗监测等。但是，由于细胞因子在体内的含量甚微，给细胞因子的检测带来困维。目前细胞因子的主要检测方法包括：

1）依赖性细胞株：

一些肿瘤细胞株必须依赖于细胞因子方能在体外增殖，如DTLL细胞株依赖IL-2；FDC-PL细胞株依赖于小鼠IL-3；TF-1细胞株依赖于人IL-3和人GM-CSF，因而可利用这些依赖细胞株检测相应的细胞因子。这种方法敏感性高，特异性也不错，但可异的是并非所有细胞因都能找到相应的细胞株，因而限制了它的应用。

2）功能检测：

利用一些细胞因子的功能特性，可建立相应的活性测定方法，如干扰素的抑制病毒感染效应，肿瘤坏死因子对L929细胞的杀伤作用等。这样的方法敏感性高，但特异性不够，容易受一些扰因素的影响。

3）免疫测定：

利用抗原抗体反应的原理，制备出抗细胞因子的单克隆抗体或多克隆抗体，可进行细胞因子的免疫检测。这种方法的优点是特异性强、操作简便，缺点是灵敏度不够，且不能代表活性测定的结果。从目前的国际发展趋势来看，已研制出了高灵敏度、特异性高、高度配套的细胞检测试剂盒，其应用范围正在扩大，有良好的发展前景。

4）功能测定与抗体抑制：

为解决功能定特异性不够，免疫测定灵敏度不够的问题，可将两种方法结合起来，利用各自的长处，有可能得到较为可靠的结果。在这一方法中，所用的抗细胞因子抗体必须是具有中和活性的抗体。

5）分子杂交技术：

利用分子生物学技术，制备出细胞因子的基因探针，可通过分子杂交技术检测细胞内细胞因子mRNA的表达，这是一种高度敏感和高度特异的检测技术，目前在实验室研究中使用较广，其缺点是操作较为繁琐，测定结果只能代表细胞因子基因的表达，而不能代表活性细胞因子的水平。

6）多聚酶链反应技术（PCR）：

PCR（polymerasechain reation)技术是一种高效的基因体外扩增技术，目前PCR技术已用于细胞因子的检测中，首先将细胞因子产生细胞的RNA提取出来，再经逆转录合成cDNA，以cDNA为模板，在细胞因子引物的引导下，即可进行PCR扩增。这种技术是迄今最敏感的细胞因子检测技术，操作也较简便，缺点与分子杂交技术类似，并且不容易对细胞因子表达水平进行定量。

八、细胞因子的临床应用

1）细胞因子与COVID-19：

2020年1月25日，国际顶尖医学期刊《柳叶刀》在线发表了有关新型冠状病毒的两篇论文。研究结果显示：在首批确诊的 2019-nCoV（新命名：SARS-CoV-2）重症感染者里面，免疫系统均出现致命的“细胞因子风暴“现象。患者体内一系列细胞因子升高，ICU患者的IL-2，IL-6，IL-10和TNF-α的血浆浓度高于非ICU患者，这表明细胞因子风暴与疾病严重程度有关。

2）细胞因子与肿瘤免疫治疗：

细胞因子是免疫系统的重要组成部分，在肿瘤免疫应答中起着关键作用。细胞因子作为抗癌候选药物或靶点，在癌症精确治疗方面具有良好的临床前景。

相关研究论文回顾了截至2021年1月，在ClinicalTrials.gov注册的2630项癌症临床试验中的27种细胞因子，总结了每种细胞因子的重要病例。

▲细胞因子的临床研究现状。截至2021年1月在美国临床试验资料库（ClinicalTrials.gov）注册使用基于细胞因子的药物治疗所有癌症类型（A）或每种癌症类型 (B) 的临床试验数量。

此外，在一项非小细胞肺癌对免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗反应的研究中，促炎因子（IL-6、IL-8、TNF-α）水平可以识别对ICI治疗无反应的患者，而增加的 IFN-γ水平高度预测对ICI的良好和持久的反应。细胞因子的检测为区分易患严重irAEs的患者，精细化管理免疫治疗提供便利。

3）细胞因子与感染性疾病：

细胞因子是炎症反应的重要介质，与许多炎症疾病的发病机制有关。细胞因子在临床上可作为非侵入性诊断标志物，用于感染性疾病预后和监测治疗反应。

相关团队对299例脓毒症、43例颅内感染患者进行了前瞻性研究，结果表明：IL-2、IL-6和IL-10是排除脓毒症和颅内感染的有效生物标志物；此外，IL-2和IL-10的结合是诊断患者是否感染革兰氏阴性菌的有效生物标志物，革兰氏阴性菌感染患者体内IL-6和IL-10会急剧升高。

4）细胞因子与自身免疫性疾病：

在许多自身免疫性疾病（AID）中存在细胞因子水平失衡的情况。如类风湿性关节炎（RA）患者体内除了以TNF-α和IL-6为主的细胞因子发挥致病作用外，IL-7、IL-17、IL-21、IL-23、GM-CSF、IL-1β、IL-18和IL-33也起致病作用。

另外，在多发性硬化症（MS）活动期，IL-1、IL-2和IFN-γ的表达或分泌明显增加，而在恢复期，IL-4、IL-10和TGF-β表达或分泌增加。系统性红斑狼疮（SLE）的发生发展与TNF -α 、IL-6、IL-8和IFN-γ等促炎细胞因子在全身或局部的过度表达密切相关。因此，通过检测细胞因子的表达变化可判断疾病的发展情况。

5）细胞因子与严重创伤：

在其他严重的特殊刺激中，细胞因子同样发挥着重要作用。比如烧伤，是会伴随着儿茶酚胺、生长激素和细胞因子释放的高代谢反应疾病。烧伤后机体出现天然免疫应答，包括中性粒细胞渗出到创面组织增多，单核细胞和巨噬细胞产生大量促炎细胞因子，如TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8出现明显变化。