延寿32%，对人类细胞受用！抗衰公司Altos：细胞重编程再立大功！

一个平常的周五，波士顿会展中心的一场科学会议现场被一群警察破门而入，并驱逐了一半的观众……是聚众的沦丧还是警力的扭曲？啊都不是，是一场“逆转生命过程”的科学演讲，主讲人实在太吸引人，造成人群在过道拥挤，这才导致了警方的介入。

是谁？竟有如此吸引力？

图注：2023年6月17日正在波士顿进行演讲的Juan Carlos Izpisua Belmonte教授[1]

他，就是前世界首富Jeff Bezos用钞能力砸出来的抗衰公司Altos Labs的核心成员之一：Juan Carlos Izpisua Belmonte教授。4年过去，深耕细胞重编程、基因编辑和衰老生物学的他又带来了最新的学术突破：靶向部分重编程逆转应激和衰老细胞状态。

在一饱热乎的研究前，有一个好消息想和大家分享：时光派第五届衰老干预论坛即将在11月开幕，我们有幸邀请到了Izpisua Belmonte教授。届时他将分享自己在衰老领域的学术成果，百闻不如一见？不过在此之前，先来看看他的这项最新研究[2]！

科研结果能不能应用于人？这个药物人能不能吃？这是人们最常关心的点。往往，在研究初显成效却还不能盖棺定论时，“科研成果无用论”的声音不免冒出。

在这一点上，科学家们其实有点“冤”。因为要让成果在人类身上敲定，中间的诸多路障是一定要扫清的。不信来看衰老细胞的曲折攻坚史：

对付衰老细胞，第一招：清除。招是好招，不管是采用遗传操纵还是药理干预，釜底抽薪式的办法抗衰效果显著！但衰老细胞可不乐意：俺就没有一点价值可言？原来，衰老细胞也是正常生理所必需的，清除过甚反而有组织损伤和yan症发生等潜在的风险。

图注：正常生理下衰老细胞的作用

那么，除了直接清除，让衰老细胞换个状态行吗？科学家们想到的第二招就是：细胞重编程。比如在体内诱导四个关键基因OSKM、让衰老细胞转变为诱导多能干细胞（iPSCs）的办法。这虽然给了衰老一记重锤，但长期诱导OSKM却有致ai的风险。

图注：四个关键基因

如今，科学家们已通过只诱导OSK三种因子表达来诱导多能性的办法提高了重编程的安全性，并在此基础上提出了一个新的概念：部分重编程。即并不需要将衰老细胞完全变成iPSCs，只需要一定程度的重编程，就能恢复衰老细胞的某些功能或特性。

图注：在小鼠身上进行的部分重编程

显然，部分重编程使对衰老细胞的干预更为灵活和精确，还更不容易触碰到“致ai”的副作用。但新的技术又反映出了新的难题：重编程因子会在多种细胞类型中广泛表达，可能使本不需要重编程的细胞如健康细胞出现身份丢失或功能变化等不利的现象。

因此，靶向特定细胞类型或状态进行部分重编程或成为大势所趋。

于是，在细胞重编程研究正入佳境的关键时期，Izpisua Belmonte教授的研究就显得格外重要了。

在以OSK为主角因子的基础上，细胞周期依赖性激酶抑制剂2a（Cdkn2a）和腺相关病毒（AAV）载体分别被选为启动子和递送系统。

由于Cdkn2a只会在衰老和应激细胞中才会驱动重编程因子OSK的表达，导致负载着Cdkn2a-OSK的AAV载体，虽然可以到达多个器官，但只有遇到表达Cdkn2a的细胞时，OSK因子才会被激活，从而在整体上实现了靶向衰老和应激细胞进行部分重编程的目的。

在早衰小鼠模型（LAKI模型，可模拟人类早衰症状）身上，这种靶向干预方式初显抗衰成效：相比于阻断yan症后17%的中位寿命延长效果，通过在衰老和应激细胞中表达OSK进行的部分重编程明显改善了早衰小鼠的中位（约40%）和最大（约32%）寿命。

图注：采用抑制yan症和部分重编程方法靶向时早衰小鼠的生存曲线

寿命延长之外，Cdkn2a-OSK介导的部分重编程还可能通过生理上的改善，对抗衰老相关的衰退。具体表现为减少了早衰小鼠随年龄增长而出现的体重持续下降并使小鼠整体身体健康状况和活动能力获得了改善。

图注：Cdkn2a-OSK干预对早衰小鼠体重和活动能力的改善

进一步细微观察中研究者发现，Cdkn2a-OSK干预对早衰小鼠的多个器官和组织产生了积极影响，包括改善胃肠道、皮肤、肝脏等器官形态和组织学变化、调控骨髓和脾脏yan症信号相关基因的表达、以及恢复部分造血干细胞群体，使其向年轻小鼠的方向转变等。

图注：Cdkn2a-OSK干预对早衰小鼠皮肤和脾脏的改善以及使造血干细胞趋向年轻化

上述早衰模型提供了Cdkn2a-OSK靶向干预对小鼠生理和病理上的改善，但这种干预对作用对象衰老和应激细胞又产生了什么样的影响呢？在22个月大的p16-3MR小鼠身上，研究者找到了答案。

研究显示，相比于对照处理的小鼠，Cdkn2a-OSK处理后在2个月和4个月时小鼠体内的荧光素酶信号显著减少。这种通过基因编辑在衰老相关基因上引入的荧光信号，只有当细胞处于衰老状态并激活了衰老相关基因时，才会被表达并发出光亮。

由此说明，Cdkn2a-OSK的处理显著减少了衰老和应激细胞的数量，从而使其发挥出了延寿和改善生理等抗衰老的效果。

图注：Cdkn2a-OSK干预对p16-3MR小鼠衰老和应激细胞的影响

值得注意的是，这种方法下衰老和应激细胞的减少可不意味着“直接清除”，更多的可能是，这些细胞的功能在修复后摆脱了衰老或应激的印记，重获了青春！

对衰老和应激细胞进行靶向部分重编程，就能达到良好的抗衰效果！聪明的人已经迫不及待地开始研究它的长期有效性和安全可及性了。

研究显示，向自然衰老的野生型小鼠采用Cdkn2a-OSK干预也延迟了衰老表型并延长了寿命（中位寿命约延长11.5%），在长达2年的观察中，并没有发现肿瘤或其他异常。

此外，Cdkn2a-OSK干预还改善了小鼠脾脏纤维化斑块和肝脏中性粒细胞的侵袭，同时促进了皮肤的伤口愈合。

图注：Cdkn2a-OSK干预对自然衰老小鼠的影响

经历重重关卡，靶向重编程还在人类细胞这里得到了验证。在应激或衰老的人类原代肺成纤维细胞（IMR90细胞系）中，Cdkn2a-OSK干预也可以显著减少细胞中与yan症反应相关的基因表达，而且不会改变细胞身份或引起过度增殖。

图注：Cdkn2a-OSK干预对人原代肺成纤维细胞相关基因表达的影响

此外，Cdkn2a-OSK干预还减少了这些人类细胞的应激反应和合成代谢活动，同时上调细胞外基质相关基因表达，这些变化预示着衰老或应激细胞将能更好地应对外界压力、减少能量消耗，并改善细胞外环境，进而对抗衰老和促进组织修复。

图注：Cdkn2a-OSK干预减少细胞应激和能量消耗并改善胞外环境

一步一步，从特殊模型到自然老化小鼠，从小鼠再到人类细胞，铁打的Cdkn2a-OSK干预手段，赤裸裸的抗衰证据。还别说，这种长期有效且安全性可盼的抗衰手段或许真指日可待！

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Izpisua Belmonte教授曾说：“许多jb（包括与年龄相关的jb）的原因是细胞健康的恶化，恢复和维持细胞健康是我们这个时代最雄心勃勃和最重要的挑战之一”。

作为生命的基本单位，细胞既是构建生物个体的基石，也是生命活动的主要执行者。在拯救细胞衰老的路上，经典的如抗氧化防御手段、细胞内部“清洁”的自噬、也有神似“割脓疗疮”式的衰老细胞清除术….如今，细胞重编程策略业已进入了关键的攻坚期。

细胞重编程抗衰进展得如火如荼，作为领域专家的Izpisua Belmonte教授对人类抗衰伟业又有什么独到的见解呢？

如果屏幕前的你对Izpisua Belmonte教授感兴趣，或者想了解更多他在细胞重编程或再生医学领域延缓衰老的研究，那你一定需要11月即将开幕的时光派第五届衰老干预论坛！

届时你可以和Izpisua Belmonte教授面对面交流，同时也能领略到世界各地其他衰老生物学界大咖学者对抗衰的最新见解！

—— TIMEPIE ——

号外！时光派第五届衰老干预论坛火热筹备中！40+全球抗衰学者将于11月1日-3日空降上海，演讲内容涵盖学术领域的前沿进展、全球前沿长寿科技、相关研究成果转化等，并首次设立衰老干预研讨沙龙。（感兴趣的读者可V：fudan246）。千人”长寿盛会“，期待有你同行。来小窗和派派探讨更多抗衰内容~

参考文献