2024年诺贝尔生理学或医学奖揭晓，microRNA如何重塑生命科学？

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编译：王昆山

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“海洋与湿地”（OceanWetlands）小编注意到，瑞典卡罗林斯卡医学院于当地时间2024年10月7日宣布，将2024年诺贝尔生理学或医学奖授予科学家维克托·安布罗斯（Victor Ambros）和加里·鲁夫昆（Gary Ruvkun），以表彰他们对微RNA（microRNA）及其在基因转录后调控中的作用的发现。

图源：诺贝尔奖官网

我们都知道这个奖项的意义。诺贝尔生理学或医学奖是根据瑞典化学家阿尔弗雷德·诺贝尔的遗嘱设立的五大奖项之一，首次颁发于1901年，至今已有超过120年的历史。该奖旨在奖励对人类福祉作出重要贡献的科学家，已累计颁发115次。生理学或医学奖的每次颁发，都印证了人类对抗疾病和追求健康的努力。历史上的多个发现，如青霉素、DNA双螺旋结构及免疫系统研究，均通过此奖项得以表彰，促进了医学科学的发展。

这一重大发现，揭示了一种全新的基因调控机制，为理解多细胞生物的发育和功能提供了关键线索。

截图来源：2024年10月7日诺贝尔奖新闻发布会。图源：诺贝尔奖官网

基因调控的奥秘

想象一下，你有一套乐高积木，这些积木的形状和颜色都是一样的。但是，你可以用这些积木搭建出各种各样的模型，比如房子、汽车、机器人。这取决于你如何组合这些积木。我们的细胞也是如此，虽然所有的细胞都拥有相同的基因组积木，但不同的组合方式，就产生了不同的细胞类型和功能。

类似地，我们的身体由无数细胞组成，每个细胞都携带相同的遗传信息，即DNA序列。但是，不同类型的细胞，比如肌肉细胞、神经细胞等……，具有截然不同的功能和特性。那么，这种差异是如何产生的呢？答案在于——基因调控。基因调控是指细胞选择性地激活特定的基因，以确保每个细胞类型只表达所需的蛋白质。

2024年的诺贝尔生理学或医学奖，将目光聚焦于基因世界的一个神秘的角落。两位科学家因发现微RNA这一基因调控的“指挥棒”而获奖。这些微小的RNA分子，虽然“身材娇小”，却在基因表达中扮演着举足轻重的角色。图源：诺贝尔奖官网

维克托·安布罗斯和加里·鲁夫昆对不同细胞类型的发育过程产生了浓厚的兴趣。他们的研究发现了一种全新的RNA分子——微RNA，它在基因调控中扮演着至关重要的角色。这一突破性的发现揭示了一种全新的基因调控原理，对多细胞生物，包括人类，都具有重要意义。如今，我们知道人类基因组编码了超过一千种微RNA。这一令人惊讶的发现，揭示了基因调控的全新维度，微RNA在生物体发育和功能中起着基础性的作用。

基因表达的精确控制

大家看到了，今年的诺贝尔生理学或医学奖，聚焦于细胞内控制基因活性的重要调控机制。遗传信息从DNA流向信使核糖核酸（mRNA），这一过程称为“转录”，然后传递给细胞内的蛋白质生产机器。在蛋白质生产机器中，mRNA被翻译成蛋白质，以按照DNA中存储的遗传指令制造蛋白质。自20世纪中期以来，一些最基本的科学发现解释了这些过程是如何运作的。

前面讲到基因活性的精确调控的重要性，它们确保每个特定细胞类型中只有正确的基因集合被激活。这使得肌肉细胞、肠道细胞和不同类型的神经细胞能够执行其特定的功能。此外，基因活动必须不断微调，以适应我们身体和环境中不断变化的条件。如果基因调控出现问题，可能会导致严重的疾病，如癌症、糖尿病或自身免疫性疾病。因此，理解基因活性的调控一直是几十年来的重要目标。

在20世纪60年代，研究发现，被称为“转录因子”的特殊蛋白质可以结合到DNA中的特定区域，并通过决定哪些mRNA被产生来控制遗传信息的流动。此后，已经鉴定了数千种转录因子，并且长期以来，人们认为基因调控的主要原理已经是被解决了的。但是，在1993年，这两位诺贝尔奖得主们当时就发表了令人意想不到的发现——他们描述了一种新的基因调控水平，这种水平被证明是非常重要的，并且在进化过程中得到了很好的保存。

基因的“剪刀手”：微RNA如何裁剪生命的蓝图？

细胞就像一个高度发达的工厂，而各种类型的RNA分子，就是这个工厂里的“生产线”和“质检员”。微RNA就好比是这个工厂里的“总工程师”，负责协调整个生产过程。除了微RNA，工厂里还有其他类型的“质检员”，比如siRNA，它们可以快速识别并清除那些有缺陷的“产品”（即异常的mRNA）。RNA干扰的过程，就像是在工厂里安装了一套精密的质量控制系统，确保产品的质量。

小线虫的大突破

在20世纪80年代后期，维克托·安布罗斯和加里·鲁夫昆是罗伯特·霍维茨实验室的博士后研究员，（罗伯特·霍维茨曾经在2002年与悉尼·布伦纳和约翰·萨尔顿一起获得了诺贝尔奖）。在霍维茨的实验室里，他们研究了一种相对不起眼的1毫米长的圆虫，秀丽隐杆线虫。尽管体型小，秀丽隐杆线虫却拥有许多与大型、更复杂的动物相同的专门化细胞类型，如神经和肌肉细胞，这使其成为研究多细胞生物中组织如何发育和成熟的有用模型。安布罗斯和鲁夫昆对控制不同遗传程序激活时间的基因感兴趣，以确保各种细胞类型在正确的时间发育。他们研究了两种线虫突变株，lin-4和lin-14，这些突变株在发育过程中遗传程序激活的时间上存在缺陷。两位获奖者希望鉴定出突变的基因并了解其功能。安布罗斯先前已经证明，lin-4基因似乎是lin-14基因的负调控因子。但是，lin-14的活性到底是如何被阻断的？尚不清楚。安布罗斯和鲁夫昆对这些突变体及其潜在的关系感到好奇，并着手解决这些谜团。

秀丽隐杆线虫（学名：Caenorhabditis elegans，简称C. elegans）是一种非常小的线虫，大概只有1毫米长，生活在土壤中。虽然个头小，但它却有着非常重要的科学价值，被广泛应用于生物学研究。这种线虫，就像一个微小的“生物实验室”，科学家们通过研究它，可以更深入地了解生命的基本原理。它的简单性、透明性、基因组信息的可获得性，使得它成为了生物学研究中不可或缺的模式生物。上图是一条成虫。图源：Kbradnam（CC BY-SA 2.5）

在完成博士后研究后，维克托·安布罗斯在他的新实验室哈佛大学分析了lin-4突变体。系统的作图使基因克隆成为可能，并导致了一个意想不到的发现。lin-4基因产生了一种异常短的RNA分子，缺乏蛋白质生产的代码。这些令人惊讶的结果表明，来自lin-4的这种微RNA负责抑制lin-14。这是如何工作的呢？

截图来源：2024年10月7日诺贝尔奖的新闻发布会。图源：诺贝尔奖官网

与此同时，加里·鲁夫昆在他的新实验室马萨诸塞州总医院和哈佛医学院研究了lin-14基因的调控。与当时已知的基因调控方式不同，鲁夫昆证明，lin-4对lin-14的抑制不是发生在lin-14 mRNA的产生上。这种调控似乎发生在基因表达过程的后期，通过关闭蛋白质生产。实验还揭示了lin-14 mRNA中的一个片段，该片段对于lin-4对其的抑制是必要的。两位获奖者比较了他们的研究结果，这导致了一个突破性的发现。短的lin-4序列与lin-14 mRNA关键片段中的互补序列相匹配。安布罗斯和鲁夫昆进行了进一步的实验，表明lin-4微RNA通过与lin-14 mRNA中的互补序列结合，阻断lin-14蛋白的生产，从而关闭lin-14。一种新的基因调控原理，由一种以前未知的RNA类型，微RNA介导，已经被发现！研究结果于1993年发表在《细胞》杂志上的两篇文章中（参见文末链接）。

图片来源：诺贝尔奖官网

发表的研究结果，最初遇到的，却是科学界几乎震耳欲聋的沉默。

虽然结果很有趣，但这种不同寻常的基因调控机制，被认为是秀丽隐杆线虫的特异性，可能与人类和其他更复杂的动物无关。

这种看法在2000年发生了变化，当时鲁夫昆的研究小组发表了他们对另一种微RNA let-7的发现。与lin-4不同，let-7基因在整个动物界高度保守。这篇文章引起了极大的兴趣，并在接下来的几年里，鉴定了数百种不同的微RNA。今天，我们知道人类中有超过一千个不同的微RNA的基因，并且微RNA对基因的调控在多细胞生物中是普遍的。

除了对新的微RNA的作图外，几个研究小组的实验，阐明了微RNA是如何产生、并传递到受调控mRNA中互补靶序列的机制。微RNA的结合导致蛋白质合成的抑制或mRNA的降解。有趣的是，单个微RNA可以调节许多不同基因的表达，反之，单个基因可以被多个微RNA调节，从而协调和微调整个基因网络。

用于产生功能性的微RNA的细胞机制也被用于在植物和动物中产生其他小RNA分子，例如作为一种保护植物免受病毒感染的手段。安德鲁·Z·法尔和克雷格·C·梅洛，于2006年获得诺贝尔奖，描述了RNA干扰，其中特定的mRNA分子通过向细胞添加双链RNA而被失活。

微RNA的巨大生理意义

想象一下，微RNA（microRNA）就像是一群精明的“狙击手”，它们能够精准地锁定目标（信使RNA），并将其“击落”。一旦信使RNA被“击落”，相应的蛋白质就无法合成，基因的表达也就被抑制了。更有趣的是，这些“狙击手”往往是“多面手”，一个微RNA可以同时瞄准多个目标；而一个目标，也可能被多个“狙击手”同时瞄准。这种复杂的“狙击”网络，确保了基因表达的精准调控。

由安布罗斯和鲁夫昆首次揭示的微RNA对基因的调控，已经存在了数亿年。这种机制，使得越来越复杂的生物体的进化成为可能。我们从遗传研究中知道，如果没有微RNA，细胞和组织就不能正常发育。微RNA的异常调节可能导致癌症，并且在人类中已经发现了编码微RNA的基因突变，导致诸如先天性听力损失、眼和骨骼疾病等疾病。一种用于微RNA产生的蛋白质之一的突变导致DICER1综合征，这是一种罕见的但严重的综合征，与各种器官和组织的癌症有关。

安布罗斯和鲁夫昆在小线虫秀丽隐杆线虫中的开创性发现是意外的，并揭示了基因调控的新维度，这对所有复杂生命形式都是必不可少的。

“科学家们原以为对基因表达的了解已经相当透彻，但1993年的一项意外发现，却揭示了一个全新的基因调控层面——微RNA。它们在细胞内扮演着“基因调控开关”的角色，通过影响信使RNA的稳定性和翻译效率，精细地调控着基因的表达。这一发现，彻底颠覆了我们对基因表达的传统认知。”图源：诺贝尔奖官网

诺贝尔生理学或医学奖每年颁发一次，旨在奖励那些在生理学或医学领域取得重大发现的科学家。这些发现不仅拓展了我们对生命现象的认识，还为疾病的诊断、治疗和预防提供了新的思路和方法。通过表彰这些杰出的科学家，诺贝尔奖激励了全球的科研人员，推动了生命科学的不断发展，最终造福全人类。

拓展阅读：3篇关键的研究论文（原文）

Lee RC, Feinbaum RL, Ambros V. The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin-14. Cell. 1993;75(5):843-854. doi:10.1016/0092-8674(93)90529-y

Wightman B, Ha I, Ruvkun G. Posttranscriptional regulation of the heterochronic gene lin-14 by lin-4 mediates temporal pattern formation in C. elegans. Cell. 1993;75(5):855-862. doi:10.1016/0092-8674(93)90530-4

Pasquinelli AE, Reinhart BJ, Slack F, Martindale MQ, Kurodak MI, Maller B, Hayward DC, Ball EE, Degnan B, Müller P, Spring J, Srinvasan A, Fishman M, Finnerty J, Corbo J, Levine M, Leahy P, Davidson E, Ruvkun G. Conservation of the sequence and temporal expression of let-7 heterochronic regulatory RNA. Nature. 2000;408(6808):86-89. doi:10.1038/35040556

（注：本文仅代表资讯，不代表平台观点。本文基于笔者学习笔记整理，仅供参考。欢迎留言、讨论。）

资讯源 | 诺贝尔奖官网
编译 | 王昆山

编辑 | 绿茵

日期 | 2024年10月7日

排版 | 绿叶

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【参考资料】

Press release. NobelPrize.org. Nobel Prize Outreach AB 2024. Mon. 7 Oct 2024.
https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2024/press-release/

https://en.wikipedia.org/wiki/Caenorhabditis_elegans