2024 年诺贝尔生理学或医学奖授予了两位杰出的科学家，他们分别是麻省大学医学院的维克多·安布罗斯（Victor Ambros）和麻省总医院的加里·鲁夫昆（Gary Ruvkun）。
他们因发现微小 RNA（miRNA）及其在转录后基因调控中的作用而获奖。
miRNA 是近年来生命科学领域的一个重要发现，它不仅拓展了我们对基因表达调控的理解，还为癌症、心血管疾病等复杂疾病的诊断与治疗带来了新的希望。
什么是 miRNA？
miRNA 是一类长度约为 19-25 个核苷酸的非编码 RNA。它们通过与特定的信使 RNA（mRNA）结合，调控基因的表达。
不同于能翻译为蛋白质的编码 RNA，miRNA 本身并不直接参与蛋白质合成，但它们可以通过结合 mRNA 来抑制其翻译，或者加速 mRNA 的降解，从而“静音”特定基因。
这一机制在细胞生长、发育、分化、代谢等过程中发挥重要作用，甚至在癌症、神经退行性疾病和免疫反应等病理状态中也有明显的表现。
miRNA 的主要功能
基因表达的“微调器”：miRNA 主要通过转录抑制与 mRNA 的切割或降解来抑制基因表达。
通过这一机制，细胞可以根据需求“关闭”或“打开”某些基因，以适应内外环境的变化。据估计，miRNA 能调节人类近 1/3 的基因。而一个基因往往受到数个甚至数百个 miRNA 的调控。
细胞命运的“决定者”：在细胞分化和发育的过程中，miRNA 通过调控基因表达网络，帮助确定细胞的最终命运。例如，它们可以决定一个干细胞是分化为神经细胞，还是肌肉细胞。
肿瘤诊断和治疗的靶点：miRNA 的表达模式可以作为疾病诊断和分级的重要指标。同时，miRNA 也可能成为潜在的治疗靶点，通过调节特定 miRNA 的水平，能够影响疾病的发生和进展。
miRNA 的应用
miRNA 在医学领域展现出广泛的应用潜力，尤其是在疾病诊断、预后和治疗方面。
其一，用于诊断。
miRNA 的表达谱在疾病发生时会发生显著变化，具有高度特异性。不同肿瘤的 miRNA 表达谱能够反映出特定的肿瘤类型。
例如，在肝癌患者的肿瘤组织中，miR-767-5p 和 miR-1180-3p 等 miRNA 的表达水平显著升高，显示出强烈的特异性。
这使得 miRNA 成为了潜在的“生物标志物”（biomarker），帮助医生识别疾病的类型和严重程度，为早期诊断和个性化治疗提供了新的途径。
其二，用于预后监测。
miRNA 不仅有助于疾病的诊断，还能用于监测疾病进展和治疗效果。
通过定期检测患者体内的 miRNA 水平，医生可以评估治疗的有效性，预测疾病的复发风险，及时调整治疗方案。
例如，在肺腺癌患者中，四种 miRNA（miR-148a-5p、miR-31-5p、miR-548v 和 miR-550a-5p）可以用作肺腺癌患者的预后工具 [3]。
其三，用于治疗。
在治疗领域，miRNA 正在成为新一代疾病治疗的重要工具。
由于 miRNA 在癌基因和肿瘤抑制因子中扮演着双重角色，科学家们开发了一些合成的 miRNA 模拟物或拮抗物用于治疗癌症。
具体来说，miRNA 模拟物可以帮助恢复那些下调的、具有肿瘤抑制作用的 miRNA 水平，而抗 miRNA（化学修饰的反义核苷酸）则可以减少那些上调的、致癌作用的 miRNA（oncomiR）的数量。
通过这种方式，miRNA 治疗策略已经在肿瘤细胞系、动物实验模型和临床试验中成功应用，展现了恢复正常基因网络的潜力。
例如，模仿肿瘤抑制性 miR-34 的模拟物已进入癌症治疗的 I 期临床试验，而针对 miR-122 的抗 miRNA 已经进入治疗肝炎的 II 期临床试验 [4]。
miRNA 研究的挑战
尽管 miRNA 在医学和生物领域带来了许多机遇，但其实际应用仍面临一些挑战：
首先是靶向精确性。
miRNA 通常同时调控多个基因，如何确保在治疗过程中精确地靶向特定基因，同时避免影响其他基因的表达，仍是科研中的重要难题。
其次是递送系统的开发。
将 miRNA 药物有效递送到目标细胞或组织并避免被免疫系统过早清除，是当前研究的重要方向之一。有效的递送系统对于 miRNA 疗法的成功至关重要。
近年来发展出多种 miRNA 递送系统，主要包括：纳米颗粒递送载体、外泌体递送载体、重组病毒载体、病毒样颗粒载体、以及基于间充干细胞的递送系统等。
最后是副作用与安全性。
由于 miRNA 在体内广泛参与基因调控，如何避免其在治疗中的潜在副作用，并确保长期应用的安全性，仍需要进一步的临床研究。
结语
总的来说，miRNA 的发现为我们揭示了基因调控的新层面，也为复杂疾病的治疗提供了新的契机。
随着技术的不断进步，miRNA 有望在医学、农业和生物技术领域继续发挥重要作用。
未来，miRNA 疗法或将成为个性化医疗和精准医学的重要组成部分，为人类健康带来更多的突破性进展。
参考资料：
1.Cheng G. Circulating mirnas: Roles in cancer diagnosis, prognosis and therapy. Adv Drug Deliv Rev, 2015, 81: 75-93
2.Shen B, Li K, Zhang Y T. Identification of modules and novel prognostic biomarkers in liver cancer through integrated bioinformatics analysis. FEBS Open Bio, 2020, 10: 2388-2403
3.Lin Y, Lv Y, Liang R, et al. Four-mirna signature as a prognostic tool for lung adenocarcinoma. OncoTargets and Therapy, 2017, 11: 29-36
4.Rupaimoole R, Slack F J. Microrna therapeutics: Towards a new era for the management of cancer and other diseases. Nat Rev Drug Discov, 2017, 16: 203-222
5. Arghiani N, Shah K. Modulating micrornas in cancer: Next-generation therapies. Cancer Biol Med, 2021, 19: 289-304
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