一文了解肿瘤免疫循环

作者：科研根号三发布时间：2024-09-30

近日，发表在Immunity期刊上题为The cancer-immunity cycle: Indication, genotype, and immunotype 的文章系统回顾和介绍了肿瘤免疫循环（cancer-immunity cycle，CI cycle）的发展和概念。

肿瘤免疫循环是指人体免疫系统响应肿瘤抗原并杀死肿瘤细胞的过程。CI cycle的概念由Ira Mellman和Daniel S. Chen于 2013 年提出，阐述了一系列步骤、有效免疫（productive immunity）条件下肿瘤免疫循环的迭代潜力以及每个阶段的限速步骤，为研究抗癌免疫提供了一个理论框架。

CI cycle主要分为七个步骤：

1）癌细胞抗原释放（癌细胞死亡）

2）癌细胞抗原提呈（APC/DC细胞）

3）启动和激活（APC和T细胞）

4）T细胞向肿瘤细胞迁移（CTL）

5）T细胞浸润至肿瘤和基质

6）T细胞识别肿瘤细胞

7）杀死肿瘤细胞

CI周期的基本框架自引入以来没有改变，包括后来的修改，强调血液来源的T细胞在到达肿瘤本身之前必须经常穿过间质屏障。

也许我们对循环的理解中最引人注目的概念改变涉及其最基本的特征之一：T 细胞区室的功能及其由DC的调节。

肿瘤中的 T 细胞功能障碍通常与耗尽的 T 细胞（Tex 细胞）的积累有关，Tex 细胞是活着的细胞，但表现出效应活性降低。Tex 细胞最初被定义为慢性病毒感染中的 T 细胞，后来扩展到肿瘤当抗原的量超过抗原特异性 T 细胞清除的能力时，就会积聚。Tex细胞的特点是多种共抑制受体表达增加，其中最重要的是PD-1，但还包括LAG3、TIM3和TIGIT；这些受体也是 T 细胞激活的标记。

然而，鉴于它们在耗竭状态下的表达增加，人们普遍认为阻断共抑制受体结合各自受体的能力将逆转耗竭，重振抗肿瘤活性。对于 PD-1 和 TIGIT 来说尤其如此，它们的肿瘤细胞上的配体通常会增加。如果没有这种逆转，人们认为 Tex 细胞由于细胞溶解因子（例如颗粒酶）和细胞因子含量较低，将保持作为效应器的次优活性。鉴于 DC 现在被视为不仅在 CI cycle早期（内源性和疫苗接种后）启动 T 细胞反应的关键，而且对于维持 T 细胞反应也至关重要，DC 激活或“成熟”的调节正在重新出现，驱动 CI 周期的关键要素。就这一点而言，I 型干扰素 (IFN) 可能是最重要的成分，诱导 IFN 反应的各种试剂也是如此（例如，STING、免疫原性脂质、某些 TLR 配体、胞质传感器（如 MDA5 和 RIG-I）、DNA损伤响应元件）。

即使在个别癌症适应症下，肿瘤仍可被视为呈现不同的免疫学表型，或“免疫类型”。炎症型（Inflamed）、排除型（Immune-excluded）和沙漠型（Immune Desert）三种经典免疫类型分别被定义为含有丰富免疫浸润物的肿瘤、T细胞浸润性仅限于肿瘤间质而不是肿瘤实质的肿瘤以及不表现出免疫浸润性的肿瘤。在沙漠型中，肿瘤微环境（TME）内明显缺乏任何免疫细胞。这可能与免疫细胞的排斥或迁移有关(或者更被动地，由于缺乏有吸引力的趋化因子)。在排除型肿瘤中，抑制性间质和细胞外基质的存在可能会阻止T细胞有效地迁移到与癌细胞直接接触的地方，使它们被排除在实际的癌细胞巢之外。在炎症型肿瘤中，刺激性免疫细胞的存在，包括瘤周或瘤内三级淋巴结结构（TLS），可能为肿瘤浸润性淋巴细胞提供额外的刺激，增加其功能、生存和增殖。

当癌症免疫活跃时，癌细胞的刺激、增殖和功能性杀伤是可能的。然而，TME 内可能会发生抑制性免疫细胞和基质、代谢紊乱和 T 细胞功能丧失，从而使癌症免疫循环停止。CI cycle的核心为T 细胞杀伤导致新的或现有的 T 细胞反应的持续和启动。作者认为有必要修改CI周期的最初观点，以纳入 TME（特别是 DC）在调节和维持抗肿瘤 T 细胞反应中的关键作用。这可以通过dLN衍生T细胞进入肿瘤（CI 周期的第 5 步）时在肿瘤部位发生的“子周期”得到最好的说明。我们建议这些 T 细胞遇到散布在肿瘤实质、肿瘤相关淋巴聚集体或形态可识别的 TLS 中的APC（特别是 DC）。

然后，T 细胞可能会扩张和分化（例如，效应细胞、记忆细胞或衰竭细胞），导致直接杀死肿瘤细胞，并可能启动 CI 周期的局部 TME“涡流”。这种观点强调 TME 在支持和抑制癌症免疫方面发挥着更为重要和复杂的作用（CI cycle步骤 5、6 和 7）。

可以想象，这一作用意味着一系列新的潜在治疗靶点。下图突出显示了一些已知会影响整个 CI cycle和子周期中 T 细胞行为的分子或相互作用，以举例说明潜在干预位点的范围。许多刺激和抑制因素可以影响癌症免疫周期每个步骤的成功或失败。在这里，每个步骤中提供了选定的示例。以绿色显示的刺激因子可促进免疫力，而以红色显示的抑制剂有助于抑制反应。以黑色显示的因素可能是刺激性的，也可能是抑制性的。

自2013年以来，已经进行了数千项测试癌症免疫治疗药物的临床试验。这使得免疫疗法和免疫治疗方案在许多不同的癌症适应症中获得了众多批准，突出了最有效的免疫治疗方法。这些已批准的药物和其他几种正在临床测试的药物在其主要作用发生的CI cycle的步骤中显示，如下图。

步骤1：使用化疗、放疗、靶向治疗能引起免疫性细胞死亡，即能激活免疫系统，根据死亡肿瘤细胞的特征去搜索并消灭类似的肿瘤细胞

步骤2：使用癌症疫苗，癌症疫苗利用肿瘤细胞相关抗原来唤醒人体针对癌症的免疫系统，即用某一种癌细胞类似物来引起免疫反应和免疫记忆

步骤3：是CTLA-4抑制剂

步骤4：为T淋巴细胞的运输

步骤5：可通过抗VEGF治疗激活整个免疫系统

步骤6：可通过CARs（chimeric antigen receptors）产生治疗方式，如CAR-T（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）。即：首先从患者自己身上分离免疫T细胞，再利用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞，并能激活T细胞杀死肿瘤细胞的嵌合体，此即为CRA-T细胞，体外大量培养扩增CAR-T细胞，然后输回患者体内

步骤7：最常用的就是PD-1/PD-L1抑制剂，以及IDO抑制剂

CI cycle发表十年后，其基本特征仍然准确反映了我们对癌症免疫反应的理解。然而，了解循环的各个步骤以及它们如何相互关联本身并不能确保理解其作用机制。我们已经注意到，最初的机制假设，即使是成功的治疗方法，例如检查点抑制剂的衰竭逆转，也随着详细研究的结果而发生了变化。我们还注意到新的信息，即 T 细胞激活不仅会在 dLN 中受到影响，还会在肿瘤和肿瘤相关淋巴结构（例如 TLS）中受到影响。这些见解应该会影响我们如何思考塑造最有效 T 细胞反应的目标：质量、轨迹和持久性可能与数量一样重要。同样，这样的考虑应该会影响我们对基于 T 细胞的免疫相关毒性的理解。

事实上，只有约三分之一的患者对免疫疗法有反应，这仍然是一个重大挑战，这一挑战甚至比获得性的治疗耐药性更令人畏惧。鉴于 TME，尤其是肿瘤免疫型在调节 T 细胞反应中的重要性，在寻找进一步利用癌症中 T 细胞免疫的方法时，需要更多地关注这些因素。尽管下一代检查点抑制剂可能会带来一些好处，但它们似乎不太可能单独克服免疫排除和免疫沙漠免疫类型特有的障碍。解决这些免疫限制情况的基础并产生使这些免疫类型对 T 细胞活性更宽容的治疗方法，代表着下一步变革的最大机会：也许多达 60%–70% 的癌症患者患有表现出免疫的肿瘤-限制性表型，这个大群体包含大部分被证明对 ICI 难治的个体。

将免疫疗法转移到早期疾病或佐剂环境中，在这些环境中，免疫类型的限制性可能较低，可能更具可塑性，这也可能代表着取得重大临床进展的机会。

最后，开发免疫疗法的挑战反映了人类免疫的复杂性，特别是在CI cycle的每个连续步骤中负责创建限速步骤的一系列机制。这一考虑甚至超越了许可或限制性免疫类型的存在，并可包括免疫类型不可知的特征，这些特征最好被描述为共同免疫逃逸的机制。

这些机制包括癌症内在和外在因素的参与，如I类基因缺失或下调，新抗原缺失，多个免疫检查点的积累，TME中越来越多的抑制细胞，以及适当细胞群体的丧失。早期的疾病设置至少可以避免其中一些机制；由相关生物标记物数据提供信息的机器学习模型可能有助于缓解这些机制，或者在它们确实发生时建议新的治疗组合。无论采取何种方法，我们的目标都将是采取适当措施，确保癌症免疫循环的持续变革。

免疫疗法中免疫检查点分子的表达和功能异常是很多疾病发生的重要原因之一。肿瘤细胞能够利用免疫检查点（如 PD-1）逃过免疫系统的监视，进而存活与增殖。