常见实验动物疾病模型造模方法——高血压模型（Ⅰ）

疾病背景：高血压（hypertension）是一种动脉收缩压和（或）舒张压升高，并常伴有心、脑、肾和外周血管功能性或器质性改变的全身性疾病，与心血管疾病、脑血管疾病等严重并发症紧密相关。研究表明，高血压由遗传与环境多种危险因素叠加作用而成，饮食过咸、情绪紧张、压力过大、肥胖、超重、高血糖、高血脂、嗜烟、酗酒、缺少运动等都是高血压的危险因素。高血压在欧美等发达国家已成为主要致死性疾病，占全部死因的40%。《健康中国行动（2019-2030）》报告显示，我国现有高血压患者2.7亿，其中18岁以上的高血压患病率为25.2%，且呈逐年上升趋势。高血压已经成为影响全球人类健康的重要风险因素，是全球范围内的公共卫生问题。目前开发的高血压动物模型基于遗传和环境两种因素分为两大类：遗传/转基因模型以及诱发性模型，今天主要了解第一类模型——遗传/基因工程模型。

 遗传性高血压模型

1. 自发性高血压大鼠

SHR大鼠(Spontaneous Hypertension Rat,SHR)又称自发性高血压大鼠，一种人为筛选出来的高血压模型大鼠（用患有高血压的WKY大鼠重复多代交配获得），这个品系的大鼠100%会罹患高血压，正常大鼠收缩压110-120mmHg，SHR育成后血压高达200mmHg以上。而WKY（Wistar-Kyoto）大鼠，则经常作为SHR大鼠的血压正常对照组。

主要特征：高血压发生率高，血压高于200mmHg。无明显原发性肾脏或肾上腺损伤，心血管发病率高。尿嘌呤糖尿病能进一步使血压增高，动物对抗高血压药物有反应，该品系为筛选抗高血压药物的最适动物模型，是目前国内外公认的最接近人类原发性高血压的动物模型。繁殖力及寿命无明显下降，可饲养13-14个月，繁殖时应选用高血压大鼠作亲代。另外SHR大鼠也可以通过高脂饲料饲养的方式进行高血压肥胖模型相关的研究，亦可用于脑缺血再灌注损伤模型、左室肥厚及心肌纤维化、血管重构、脑缺血等研究，应用非常广泛。

2. 易卒中性自发性高血压大鼠（strokepronespontaneouslyhypertensiverat，SHRsp）模型

SHRsp系日本京都大学学者Okamoto等自因卒中死亡的SHR子代中近亲选择交配培养而成。SHRsp卒中与脑血管痉挛性收缩相关，是国际公认的高血压病脑卒中的动物模型。

主要特征：在1.5～2月龄时血压已经达到150 mmHg以上，2.5月龄前达到 200 mmHg。随着年龄增加，血压可升高到250mmHg，且雄性大鼠血压上升比雌性快。SHRsp大鼠在80天龄前后即可发生脑卒中，出现脑出血或脑梗塞，多发生于大脑后部、顶部以及前部的皮质层和皮质下层，下丘脑、中脑、脊髓等部位较少见。病变区大小不一，严重者占脑半球的大部分区域，在病灶的周围或软膜动脉可以伴有管壁肥厚和玻璃样变性，特别严重的还有血管坏死和细小动脉瘤，常可见到脑血管的栓塞。雄性SHRsp平均寿命9月，雌性为12月。高血压发生率为100%，脑卒中发生率为80%，且高盐负荷可加速高血压的发展与卒中的发生，可以作为脑卒中研究的理想动物模型。

3. 盐敏感性高血压病大鼠模型

盐敏感性和高钠饮食是我国高血压病的主要特点，研究表明高盐摄入与高血压病形成息息相关。美国Dahl等1960年首次建立盐敏感大鼠模型—Dahl盐敏感性大鼠(Dahl salt-sensitive rats，简称DS大鼠)。以饲喂高盐食物条件下通过血压变化情况配对，血压明显增高者作为DS大鼠亲本，其后代中在高盐时血压显著升高者即为DS大鼠。后John Rapp等对DS大鼠进行配对选种达20代，培育得到的大鼠称为DS/Jr(John Rapp)或 SS(salt-sensitive)/Jr大鼠。

主要特征：DS大鼠在喂养过程中添加高盐（8% NaCl）的饲料可100%产生低肾素型高血压。高盐3～4周后，DS/Jr大鼠可出现恶性高血压伴发严重血管及肾损害，8～12周内死亡。死亡原因主要是肾小动脉及肾小球硬化所致肾衰竭。其肾脏病理改变与高血压患者的高血压肾硬化类似。摄入低盐(0.4% NaCl)食物，DS/Jr大鼠至少需3～4个月才开始发生高血压及伴发的血管和肾病变。目前DS大鼠被广泛应用于心脑血管和肾脏损害等的研究。

基因工程高血压动物模型

基因工程高血压病动物模型分为转基因动物模型和基因敲除动物模型，前者是将外源基因整合到基因组中过分表达造成高血压病，后者将相关基因定向敲除造成高血压病。

1. 转基因动物模型主要有两类：1、携带小鼠肾素-2(mREN2)基因的转基因大鼠(transgenic rat, TGR)，即TGR(mREN2)27。2、携带人血管紧张素原（hAGT）和人肾素（hREN）基因的TGR，即TGR(hAOGEN- hREN)。AGT是REN的特异性底物，也是所有血管紧张素肽的唯一前体。大量研究表明，过度激活肾素-血管紧张素系统（RAS）是导致高血压的主要诱因，REN催化AGT水解产生血管紧张素I（AngI），经血管紧张素转化酶（ACE）剪切之后形成AngII，AngII具有高效的收缩血管作用，从而使血压升高，从而引发高血压症状。

2. 基因敲除小鼠模型：敲除靶标包括内皮素-1、心房利钠因子（ANF）、内皮一氧化氮合酶（NOS）、AngII受体AT2、利钠肽受体A（GC-A）、多巴胺受体等，这些基因敲除模型均可引发高血压症状，应用十分广泛。

本期干货内容到此结束，总体来说遗传性/基因工程高血压动物模型获得周期长、造价相对较高，下期小编带大家了解常用的诱发性高血压动物模型，感兴趣的小伙伴可以关注一下。汉恒生物可定制靶向组织及细胞的基因调控工具，包括慢病毒（Lentivirus, LV）、腺病毒（Adenovirus，AD）、腺相关病毒（Adeno-associated-virus,AAV）以及质粒等，如有需求，欢迎随时咨询。

参考文献：

[1] Griendling KK, Camargo LL, Rios FJ, Alves-Lopes R, Montezano AC, Touyz RM. Oxidative Stress and Hypertension. Circ Res. 2021;128(7):993-1020.

[2] 沈智洁,张志辉.高血压实验动物模型的研究进展[J].中国循环杂志, 2014, 29(3):3.

[3] 李正欢,张晓云.高血压动物模型应用概况与研究进展[J].中华高血压杂志, 2017, 25(8):6.