科学家提出合成手性硫亚胺新方法，为药物研发提供合成新路径

在当前的药物研发中，手性亚砜化合物占有非常重要的地位（比如“明星”质子泵抑制剂埃索美拉唑）。

但是，硫亚胺特别是手性硫亚胺化合物尚未在药物化学领域引起广泛关注，原因之一便是因为合成方法受限。

而在南方科技大学贾铁争教授团队的新成果之中，他们展示了一个罕见的对映选择性 Chan-Lam 反应，该反应具有优异的化学选择性和对映选择性。

图 | 贾铁争（来源：贾铁争）

贾铁争表示，这一成果突破了 Chan-Lam 偶联难以用于手性转换的传统桎梏，解决了硫手性芳基硫亚胺的合成难题，制备出了采用传统氧化策略难以获得的硫手性芳基硫亚胺，并且在理论上揭示了硫手性产生的根源。

从而为手性硫亚胺的合成提供了一种较为简便的通用方法，预计本次成果将能应用于药物研发领域。

此外，鉴于 IV 型胶原蛋白中也具有天然的硫亚胺结构 [1]，因此课题组将努力推进本次成果在化学生物学领域的应用。

一个念念不忘的“十年悬而未解”课题

十年前，当时还在读博的贾铁争主要研究钯催化亚砜的合成与转化。

亚砜，是一类十分常见的含硫化合物，有机溶剂二甲基亚砜便是这样一种含硫化合物。读博期间，基于次磺酸负离子（RSO-）与芳基溴代物，贾铁争研发了一种通过钯催化来制备硫手性亚砜的新方法 [2]。

经过文献检索他了解到当亚砜的氧原子被氮原子取代之后，就会产生一类新的化合物硫亚胺。

然而，当时关于这类化合物的报道很少，而且制备硫手性硫亚胺的方法非常匮乏。

不过，硫手性分子的应用却非常广泛，特别是在药物化学领域里。比如，治疗胃溃疡和反流性食道炎的“明星”药物奥美拉唑便具备消旋的特质（消旋指的是通过改变分子结构来让分子的旋光性发生改变）。

然而，其中一种硫手性构型的成分被证明更有效果，后来这也催生了新一代的“明星”胃药埃索美拉唑。

在传统的合成方法中，人们主要通过硫醚的对映选择性氧化策略来制备手性硫亚胺，其背后原理是基于催化剂对硫原子上两个取代基团的大小差异性识别。

由于两个芳基的大小差异很小，因此二芳基硫亚胺的对映选择性很差，以至于人们很难制备出硫手性二芳基硫亚胺。

读博期间，贾铁争曾尝试使用钯催化的方法来制备硫手性硫亚胺，但是并没有获得成功。

主要是由于硫亚胺很不稳定，在酸、碱、高温等各种条件下很容易分解。尽管上述尝试以失败而告终，然而制备硫手性硫亚胺的想法一直扎根在他的心里。

2017 年，贾铁争回国加盟南方科技大学化学系，独立建组之后他意识到铜催化的亲核试剂与硼酸之间的反应，即有机化学里面的 Chan-Lam 偶联是一个非常好的碳杂键合成工具。

原因在于：这类反应具有条件温和、生物友好、底物适用性广、催化体系简单等优点，非常适用于硫化学的相关研究，也非常适合于化学生物学的应用。

然而，化学家们普遍认为这个反应过于简单，既没有可以调控的因素，也没有太多可供挖掘的新东西，所以研究这一方向的学者很少，这也恰好也给贾铁争提供了一个比较独特的发展机遇。

因此，针对 Chan-Lam 偶联反应在含硫化合物构建与转化，他和课题组在最近几年开展了一系列研究。

此前，该团队曾报道过一种次磺酰胺（sulfenamides）Chan-Lam 偶联 S-芳基化反应制备硫亚胺的新方法 [3]。

虽然这项工作中的硫亚胺产物依然是消旋的，但是也给他们带来了一丝希望。

因为这提示着：或许可以通过 Chan-Lam 偶联反应，来解决硫手性硫亚胺构建这样一个让贾铁争琢磨了将近十年的科学问题。

为节省经费，人工合成近 70 个手性配体

不过，他和团队当然面临的关键技术挑战是：如何找到一个可以被配体调控的 Chan-Lam 偶联反应体系。

对于绝大多数的 Chan-Lam 偶联反应来说，都能在没有外加配体参与的情况下，高效地发生该类反应。

然而，对于硫手性芳基硫亚胺来说，学界却一直没有找到较好的对映选择性合成方法。

后来，通过文献调研该团队察觉到次磺酰胺是一种理想的构建高价硫化物的前体。

为此，他们快速发展了羰基导向的次磺酰胺高化学选择性 Chan-Lam 偶联 S-芳基化构建消旋硫亚胺的反应（图 1a）。

这一反应体系非常简单，没有任何外加的配体、碱和添加剂等 [3]。

然而，要想发展能被用于硫手性硫亚胺的制备，必须找到一个由配体调控的反应体系。

具体来说，对于硫亚胺的硫手性构建来说，外加的手性配体至关重要。

所以课题组还面临这样一个问题：如何找到一个可以被配体调控的 Chan-Lam 偶联反应体系。

即当没有配体参与的时候，让发生反应的概率几乎为零；而只有加入配体之后，才会产生硫亚胺产物。

在通过发展 Chan-Lam 偶联反应体系来实现次磺酰胺的 N-芳基化反应过程中，来自内蒙古大学的韩凯铭同学（当时该同学在贾铁争团队交流学习）意外发现了一个可以受配体调控的次磺酰胺 Chan-Lam 偶联 N-芳基化反应体系（图 1b）。

随后他们通过电子顺磁共振技术，深入研究了这一反应体系中配体与铜催化剂的配位模式 [4]。在这项工作的启发之下，该团队的梁庆金同学尝试寻找受配体调控的次磺酰胺 Chan-Lam 类型硫芳基化体系。

后来，在采用 N-芳基次磺酰胺作为反应底物的受体时，她惊喜地发现在某种配体的作用下，反应可以选择性地获得 S-芳基化产物；而不加配体情况下则没有产物生成。

而这正是课题组一直苦苦寻找的受配体调控，借此他们终于发现了手性控制的 Chan-Lam 偶联反应体系。

图 1 | 次磺酰胺的 Chan-Lam 偶联反应研究（来源：Nature Catalysis）

同时，只有提供适宜手性环境的配体，才能达到优异化学选择性和对映选择性的双重调控，这也是实现次磺酰胺不对称 S-芳基化的核心挑战。

在起初的优化过程中，反应的转化率不高，收率一直在 50% 附近徘徊，对映体过剩率也只有 70% 左右，研究一度陷入瓶颈。

面对上述困境，梁庆金和博士研究生张昕平（本次论文的另一位共同一作）在评估各种添加剂之后，发现氟化铯的加入可以使反应获得理想的收率。

对于对映选择性来说，它受到手性配体的影响最大。因此，必须针对配体进行改造和修饰。

由于这是贾铁争课题组的第一个手性课题，而购买各种手性配体需要大量的经费，这对于他们也不太现实。

令贾铁争十分感动的是，梁庆金和张昕平开始自己动手合成各种手性配体，一共合成将近 70 种手性配体，终于找到了适合本次课题的最佳配体，并使目标产物获得了 92% 的对映体过剩率。

尽管学术届已经厘清了经典 Chan-Lam 偶联的反应机理，但是针对手性 Chan-Lam 偶联反应的机理研究，特别手性配体在手性产生中的作用到底是什么？这在国内外有机机理研究中依旧是一片空白。

美国宾夕法尼亚大学玛丽沙·C·科兹洛夫斯基（Marisa C. Kozlowski）教授是国际知名的计算化学专家，其所带领的团队和贾铁争团队也有着深厚合作基础。

在双方的合作之下，他们揭示了次磺酰胺的 Chan-Lam 偶联 S-芳基化的化学选择性和对映选择性来源。

而合成应用阶段，如何将 N-芳基的硫亚胺转化成为 NH 硫亚胺，是课题组面临的又一问题。

作为一种合成中间体，NH 硫亚胺可以迅速转化为各种硫亚胺衍生物，能够极大扩展本次方法的实用性。

然而，他们在试遍几乎所有的芳香保护基团之后，依然没有得到手性 NH 硫亚胺这个关键的中间体。

在一次和 Kozlowski 团队的联合线上组会时，贾铁争等人提出了上述难题，Kozlowski 建议可以采用亲核芳香取代的方式，通过化学反应脱除硫亚胺上的芳香保护基团。

尽管这是一种比较罕见的研究思路，但却给他们带来了一线生机。然而，在尝试这个方法时贾铁争课题组并未获得成功。

不过，这个思路却给论文共同一作张昕平带来了启发，后来他在半个多世纪以前的一篇老文献中发现了一种吡啶基团的成盐/还原策略，并将其用于本次体系之中，借此制备出了手性 NH 硫亚胺，并将这一关键中间体用于两种药物活性分子的合成之中。

这不仅为本次方法的药物化学应用提供了一定基础，也为课题完成度增色不少。

图 2 | 硫亚胺 N 上保护基团脱除制备 NH 硫亚胺（来源：Nature Catalysis）

日前，相关论文以《硫酰胺的手性 Chan-Lam S-偶联反应》（Enantioselective Chan–Lam S-arylation of sulfenamides）为题发在 Nature Catalysis（IF 42.8）。

梁庆金和张昕平是共同一作，贾铁争和美国宾夕法尼亚大学玛丽沙·科兹洛夫斯基（Marisa C. Kozlowski）教授担任共同通讯作者 [5]。

图 | 相关论文（来源：Nature Catalysis）

审稿人表示，这篇论文展示了 Chan-Lam 偶联的第一个对映选择性例子，并详细介绍了一个通用的对映选择性方法——一种对映选择性合成硫亚胺的新型催化方法。

硫亚胺的对映选择性合成方法目前较为局限，此前大多数方法对于二芳基硫亚胺的对映选择性合成都很差，而该工作却很有效地解决了这一难题。

需要说明的是，将 Chan-Lam 偶联反应用于手性合成领域的研究依旧处于初步阶段。

因此，贾铁争团队将利用本次策略来构建不同类型的手性元素，为更多类型的手性化合物提供更便捷、更高效的合成方法。

参考资料：

1.Science 2009, 325, 1230

2.J. Am. Chem. Soc.2017, 139, 8337-8345

3.J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 6310

4.Nat. Commun.2024, 15, 4747

5.Liang, Q., Zhang, X., Rotella, M.E.et al. Enantioselective Chan–Lam S-arylation of sulfenamides. Nat Catal (2024).

https://doi.org/10.1038/s41929-024-01213-5

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